国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）将分娩年龄≥35岁的妊娠定义为高龄妊娠，此时期的孕产妇称之为高龄孕产妇（advanced maternal age，AMA）。数据显示，全球孕妇平均年龄持续上升，引起了人们对高龄孕妇妊娠结局的关注。大量研究结果显示，高龄孕妇母胎不良妊娠结局风险增加，即使在没有其他合并症的健康人群中也是如此。因此，基于现有循证医学证据，美国妇产科医师学会（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）和母胎医学会（Society of Maternal Fetal Medicine，SMFM）对高龄孕妇管理方案提出了9条推荐［1］ ，本文结合我国《高龄妇女妊娠前、妊娠期及分娩期管理专家共识（2019）》［2］ 以及我国《孕前和孕期保健指南（2018）》［3］ 进行解读。ACOG和SMFM推荐级别及其代表意义（GRADE标准）见表1。
1、高龄孕妇的定义
高龄孕妇被定义为预产年龄≥35岁的孕妇，选择这个年龄截断值是基于35岁及以后女性生育能力下降及其子代染色体和基因异常风险增加的证据。不良妊娠风险与妊娠年龄的增长呈正相关，大量的研究仅将研究对象分为＜35岁的适龄组和≥35岁的高龄组，但与年龄相关的一些风险可能出现在年龄更大的人群，比如 40 岁及 45 岁以上孕妇，所以越来越多的研究将高龄孕妇按照5年递增分 组：35~39岁、40~44岁、45~49岁以及≥50岁，以期今后能更精确地为特定年龄范围的孕妇提供个性化建议。
2 高龄孕妇管理方案推荐
推荐 1：孕期咨询以及制定孕期管理方案时，预产年龄≥35岁应被视为母胎及新生儿不良结局的危险因素，应根据具体年龄和合并症进行详细的咨询及评估（推荐级别：2C）。
解读：有大量的观察性研究和队列研究评估了分娩时年龄对母胎及新生儿结局的影响，总体而言，高龄孕妇与适龄孕妇相比，发生妊娠期糖尿病、子痫前期、剖宫产及其他难产等并发症的风险更高［4］ ，即使校正了孕前高血压和糖尿病等基线特征后，高龄孕妇子痫前期和妊娠期糖尿病的发病风险仍显著增高。此外，早产（自发性和医源性）［5］ 、新生儿重症监护室（NICU）入住率及低出生体重、低 5min Apgar评分率同样增高。在以年龄递增分组（35~39岁、40~ 44岁、45~54岁）进行评估时，发现高龄是妊娠风险以及产科不良结局的独立危险因素，且两者呈线性正相关，这些风险随着年龄增长而增加，尤其是超过 40 岁，其中 45~54岁年龄组风险最高［6］ 。
近期的基础研究发现，胎盘的血管性病变可能与胎盘早剥、胎儿生长受限、子痫前期、早产等疾病有关，因此有学者专门提出了胎盘缺血性疾病（ischemical placental diseases，IPD）的概念，其机制可能是各种原因导致了细胞外界基质构成异常，炎症因子、血管生成因子、凝血和血栓形成因子等发生改变，最终诱导胎盘植入不足、胎儿血管灌注不良、功能障碍，从而导致胎盘缺血性改变［7］ 。而对高龄孕妇胎盘病理检查发现，母体血管病变及胎儿血管灌注不良发生率均较高，表明高龄是胎盘功能的独立影响因素［8］ 。此外，驱动胎盘血管发育的血管生成介质在高龄妊娠中不平衡也可能是导致发生疾病的原因［9］ 。
研究显示，妊娠合并慢性疾病，如肥胖、高血压和糖尿病等在高龄孕妇中更为普遍［10］ ，与25~29岁的孕妇相比，高龄孕妇体重指数（body mass index，BMI）显著增加，患慢性高血压风险是其2~4倍，患2型糖尿病风险是其2倍［11］ 。而这些合并症发病率的升高，同样会增加不良妊娠结局。所以，高龄是产科结局的独立危险因素，妊娠期管理方案应根据孕妇年龄个体化制定。
推荐2：预产年龄≥35岁是发生子痫前期的中等危险因素。推荐如果有1个高风险因素或除高龄外至少有1个额外中等风险因素的孕妇每日服用低剂量阿司匹林来减少子痫前期的发生（推荐级别：1B）。
解读：大量的研究显示，高龄孕妇发生子痫前期的风险呈线性增加，而服用低剂量阿司匹林有预防作用。美国预 防 服 务 工 作 组（United States Preventive Services Task Force，USPSTF）确定高龄是发生子痫前期的中等危险因素。因此，ACOG、SMFM 和USPSTF 建议，≥35岁的孕妇如果有1个高风险因素或除高龄外至少有1个额外中等风险因素，应在妊娠12~16周开始每日低剂量（81mg/d）阿司匹林口服直到分娩。这一点在我国 2019 专家共识［2］ 中并未提及。目前国际上不同指南中阿司匹林给药方案并不一致。ACOG、SMFM 和 USPSTF 建议每天服用 81mg，这是美国“低剂量”阿司匹林的一种剂型，建议从孕12~16周开始直至分娩；我国的《妊娠期高血压疾病诊治指南（2020）》建议使用50~150mg，目前国内小剂量的阿司匹林规格有25、50、75、100mg等，从孕12~16周至26~28周［12］ ；FIGO的指南建议使用150mg，从孕11~14+6 周至36周或分娩。2020年国际高血压学会（International Society Hypertension，ISH）发布的《ISH国际高血压实践指南》［13］ 建议使用75~162mg，从孕12周至36周。孕10~20周是胎盘形成、子宫螺旋动脉重铸阶段，这一阶段为理论上的最佳干预窗口期，考虑早期用药的潜在危害，12周后开始阿司匹林预防性用药是较为公认的选择。建议尽量在孕16周以前开始用药，但如果错过这个时期，孕16周以后开始使用依然有效，因为基于目前机制的研究，阿司匹林对前列环素生成和内皮细胞功能的
改善会在整个孕期发挥作用。值得注意的是，美国食品药品监督管理局（FDA）在2020年10月发布了一份声明，建议在妊娠≥20周后不要使用非甾体类抗炎药（包括阿司匹林及常用的布洛芬），因为可能出现胎儿肾脏异常或羊水过少；不过声明指出，上述建议不适用于针对妊娠期某些情况下使用低剂量阿司匹林。中等危险因素包括：初产妇、肥胖（BMI≥30）、子痫前期家族史（母体或姐妹）、低收入人群、特殊个人史（如低出生体重、既往不良妊娠史、与上次妊娠间隔＞10年）和体外受精等辅助生殖技术等。高危因素包括：子痫前期病史（特别是伴随不良妊娠结局）、多胎妊娠、慢性高血压、1型或2型糖尿病、肾脏疾病、自身免疫性疾病（即系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征等）、多种中等危险因素叠加［14］ 。
推荐3：考虑到高龄孕妇多胎妊娠率增高，建议进行早孕超声检查（推荐级别：2C）。
解读：多胎妊娠的发生率随着妊娠年龄的增长而增高，原因之一是促排卵和辅助生殖技术的广泛应用。2018年美国国家生命统计数据的分析表明，随着孕妇年龄的增加，双胎出生率也在上升［15］ 。30~39 岁及≥40 岁女性的双胎发生率分别是≤20岁女性的2倍和3倍。在多胎妊娠中，母胎和新生儿几乎所有与妊娠相关的发病率都有增加的风险。因此，多胎妊娠以及绒毛膜性的确定直接影响妊娠管理方案的制定。多胎妊娠应行早孕彩超确定胎儿数量、 绒毛膜性和羊膜囊性以及确定孕周和胚胎存活情况。胚 胎停育的确认标准同单胎，如确定一胎胎停，需排除双胎 反向动脉灌注序列以及其他异常情况，流失或者死亡胎儿 的孕周确认对后期产前筛查及产前诊断有重要指导意义； 还应行早孕期遗传学及结构相关指标筛查，如胎儿颈项透 明层（NT）、鼻骨测量、静脉导管频谱等［16］ 。
推荐4：建议对所有孕妇，无论其年龄或染色体异常风险高低，均应进行产前基因筛查（血清筛查，包括或不包括 NT检查或无创DNA检查）或产前诊断（绒毛活检术或羊膜腔穿刺术）。充分知情后，每名孕妇都有权利选择进行或拒绝产前基因筛查和诊断（推荐级别：1A）。
解读：高龄孕妇子代发生的出生缺陷最常见为染色体异常。非整倍体风险随年龄的增长而增加，女性卵母细胞质量随着年龄增长进行性下降，在40岁后加速，可能是由于调节卵巢的激素水平变化引起。因此，生育能力会随着年龄的增长而下降。随着生育能力下降，发生非整倍体风险增加，其机制可能与排卵前减数分裂末期染色体不分离概率增加有关。我国《孕前和孕期保健指南（2018）》指出，高龄孕妇是产前筛查及诊断的重点人群，预产年龄35~39岁且单纯年龄为高危因素，签署知情同意书后可先行无创 DNA检查；如预产年龄≥40岁，建议实施绒毛活检术或羊膜 腔穿刺术，进行胎儿染色体核型分析和（或）染色体微阵列分析［3］ 。根据目前的研究结果显示，绒毛活检术或羊膜腔穿刺术术后穿刺相关流产率已经下降到0.35%左右，接近于中孕期自然流产率，但产前诊断能带给高龄孕妇胎儿遗传性疾病的诊断获益却是明确的［17］ 。基于检查的有创性，产科医生或者遗传咨询医师应该与孕妇及家属沟通各种检查方案的优缺点，给出合理的建议，由孕妇及家属最终决定，每名孕妇都有权利选择进行或拒绝检查。
推荐5：建议对高龄孕妇进行详细的胎儿解剖超声检查，该人群非整倍体风险增加和先天性畸形潜在风险增加（推荐级别：2C）。
解读：早期的研究认为高龄孕妇分娩的新生儿发生严重先天性畸形的风险会增加，但近期的研究表明，高龄孕妇与适龄孕妇相比，孕中期解剖超声检查时先天性畸形风险未显示升高［18］ ，这可能由于随着产前诊断技术的发展，非整倍体筛查能力以及早期超声检查能力的增强所致。 此外，妊娠期“全”或“无”现象，使高龄导致的自然流产率升高，从而减少了持续异常妊娠的数量［19］ 。但鉴于非整倍体风险增加，ACOG、SMFM和美国超声医学研究所建议高龄孕妇进行详细的胎儿解剖超声检查，特别是对没有进行非整倍体筛查或诊断的孕妇。超声结构筛查结果异常对补充侵入性检查有重要的指导意义，是极为重要的产前诊断指征［16］ 。
推荐6：由于大于胎龄儿和小于胎龄儿的风险增加，建议预产年龄≥40岁孕妇在妊娠晚期使用超声评估胎儿生长情况（推荐级别：2C）。
解读：随着母体年龄的增加，出现大于胎龄儿和小于胎龄儿的概率增高。一项对西班牙 11 328 名孕妇进行的前瞻性队列研究结果显示，＜35岁孕妇的巨大儿发生率为12%，35~39岁为12.6%，≥40岁为15.4%［20］。同样，在相同的年龄段中，小于胎龄儿的比例分别为 14.0%、15%和17.4%；当然，其中一些风险增加可能是继发于早产率的增加。在调整了吸烟、妊娠期糖尿病和高血压等因素后，异常出生体重与年龄≥40岁仍有显著相关性。大于胎龄儿的比值比（OR）为 1.27（95%CI 1.01~1.59），小于胎龄儿的 OR为1.29（95%CI 1.04~1.59）［21］ 。考虑≥40岁孕妇胎儿生长异常的风险增加，建议孕晚期行超声评估胎儿生长情况。在没有其他危险因素的情况下，对于35~39岁年龄段孕妇尚缺乏证据。但实际工作中，孕晚期超声评估胎儿生长情况在临床中普遍使用，只是目前没有明确的关于检查时间或频率的建议，具体实施将根据个体合并症或并发症而定。
推荐7：鉴于死胎风险增加，建议对预产年龄≥40岁的孕妇进行产前胎儿监测（推荐级别：2B）。
解读：高龄是死胎的独立危险因素［22］ 。迄今为止，最大型的评估高龄和死胎相关性的Meta分析显示，与年轻女性相比，35~39岁的女性OR为1.42（95%CI 1.62~1.89），≥40岁的女性OR为2.12（95%CI 1.6~1.87）［23］ 。
值得注意的是，死胎的风险随着胎龄的增加而增加，死胎率在孕 37~41 周迅速增加：35~39 岁的死胎率为1/382，≥40岁为1/267。妊娠41周时，≥40岁孕妇死胎的相对危险度是≤35岁孕妇的3倍［24］ 。产前胎儿监护的目的是降低死胎风险，但高龄引发死胎的机制尚不清楚，目前产前胎儿监护技术主要集中在检测胎盘功能方面，并不能预防所有死胎的发生。尽管产前胎儿监护减少死胎的益处仍然未确定，但 ACOG 和 SMFM建议对于死胎发生率高于0.8/1000，以及死胎的相对风险或优势比超过2.0时应加强胎儿监护，所以建议≥40岁的孕妇进行产前胎儿监护。对于35~39岁的个体，如没有其他死胎危险因素，没有足够证据建议常规进行产前胎儿监护，是否对这些个体进行监护应根据具体情况而定［25］ 。产前胎儿监护技术包括胎动评估、无应激试验（NST）、宫缩应激试验（CST）、胎儿生物物理评分、脐动脉多普勒血流测定等［26］ 。胎动减少可能是胎儿死亡的先兆之一，计数胎动是经济有效的手段，我国《孕前和孕期保健指南（2018）》建议从 28 周开始计数胎动，电子监护在 32~34 周开始作为低危孕妇的备查项目；但我国《产前和产时电子胎心监护临床实践专家共识（2022）》指出自妊娠32周开始产前胎心监护适合绝大部分高危孕妇［25］ ，年龄≥35岁时，具体采用的监护技术及频率建议个性化制定方案，该意见与ACOG《产前胎儿监护实践指南（2021年版）》一致［27］ 。
推荐8：建议预产年龄≥40岁孕妇在39~39+6 周终止妊娠，超过该孕周后死胎率和新生儿发病率均增加（推荐级别：1B）。
解读：由于高龄孕妇的死胎率增加，一些队列研究开始评估妊娠40周前引产是否有预防死胎的作用。丹麦一项国家队列研究在12年内评估了83万次妊娠的死胎发生率，在全国范围内推行37 周后积极引产以降低死胎发生率，结果显示37周后死胎发生率明显降低，其中研究人群也包括≥40岁以及其他有死胎高危因素的孕妇。另一项研究表明，所有年龄段的女性在妊娠39周的新生儿不良结局风险都降到了最低点［28］ ，对于≥40岁孕妇，在妊娠39~39+6 周积极引产，新生儿不良结局的风险没有增加，相反却有潜在益处。 终止妊娠需要一个综合决策的过程，需考虑母体和胎儿的因素。预产年龄≥40岁孕妇应考虑39周后终止妊娠，在没有其他母胎合并症的情况下，35~39岁人群虽死胎风险增加，但证据不足以支持必须在该孕周终止妊娠。我国《孕前和孕期保健指南（2018）》［3］ 及我国《高龄妇女妊娠前、妊娠期及分娩期管理专家共识（2019）》［2］ 也明确建议，年龄≥40岁的孕妇，应加强胎儿监护，妊娠40周前适时终止妊娠。
推荐9：如果没有其他剖宫产指征，高龄孕妇阴道分娩是安全的。分娩方式决策应权衡剖宫产风险、合并症以及孕妇本人的意愿。高龄本身不是剖宫产的指征（推荐级别：2B）。
解读：多项结果研究发现，随着孕妇年龄增加，剖宫产的发生率也逐渐增加。但是，这些研究大多没有详细说明剖宫产的指征，其高发生率的原因仍不清楚，这种增高的剖宫产率可能与年龄相关的并发症及合并症发生率增加有关。高龄本身是产后出血的独立危险因素，高龄孕妇妊娠期糖尿病、巨大儿、妊娠期高血压疾病、胎盘植入性疾病、前置胎盘等发病率均升高，以及以上因素引起的高龄孕妇对分娩自我效能感降低，均是导致剖宫产率升高的原因。但高龄本身不是剖宫产的指征，尤其是40岁以下的孕妇，其阴道分娩的成功率及安全性与适龄初产妇无明显差异。对有强烈剖宫产分娩意愿的高龄孕妇可酌情放宽剖宫产指征。关于分娩方式的决定需要根据母胎情况以及患者意愿综合考虑。临床上需重视高龄孕妇相关危险因素，在孕期及产程中进行评估，制定相应的干预措施，以提高高龄孕妇阴道分娩的安全性。
