生殖支原体( Mycoplasma genitalium，MG) 可导致有症状或无症状的男性尿道炎。MG 感染大约占所有非淋菌性尿道炎( nongonococcal urethritis，NGU) 的 15% ～ 20%［1 － 2］、所有非衣原体非淋菌性尿道炎的 20% ～ 25% 以及所有持续性或复发性尿道炎的 40%［3 － 5］。在某些地区，尽管 MG通常为单一病原体，但与沙眼衣原体共感染也并不少见。现有数据不足以表明男性 MG 感染与附睾炎、前列腺炎或不育症等慢性并发症有关。男性 MG 无症状感染的后果尚不清楚。在女性中， MG 感 染 与 宫 颈 炎、盆 腔 炎 ( pelvic inflammatory disease，PID) 、早产、自然流产和不孕有关，感染MG 的女性发生这些结局的风险增加了将近两倍［6］。2018 年性传播感染领域专家与美国疾控中心工作人员合作，确定性传播感染领域关键问题并系统检索了相关文献，以指导 STIs 治疗指南的更新，于 2021 年 7 月 23 日发布最新的性传播感染治疗指南。本文解读 2021 美国 CDC 生殖支原体感染治疗指南内容，旨在提高临床医生对日益严峻的 MG 耐药情况的关注，更好地诊治 MG感染。
1、2021 美国 CDC 生殖支原体感染治疗指南
1． 1MG 的致病性
女性 MG 感染通常无症状，与无症状 MG 感染相关的后果尚不清楚。临床上患有宫颈炎的女性中，MG 的检出率为 10% ～ 30% 。现有证据大多支持 MG 可能导致宫颈炎。感染 MG 的女性促炎细胞因子水平升高，病原体清除后促炎细胞因子恢复到基线水平。
与未患 PID 女性相比，患有 PID 的女性子宫颈或子宫内膜中 MG 检出率更高，为 4% 至 22% ，一项研究报告称流产后患有 PID 女性者 MG 检出率为 60% 。早期研究发现非人类灵长类动物接种 MG 后会发生输卵管内膜炎，这提示 MG 感染可能与 PID 存在关联。最近一些研究使用高度敏感的核 酸 扩 增 试 验( nucleic acid amplification test，NAAT) 检测下生殖道和上生殖道 MG 感染以及评估 MG 在基于组织学诊断的子宫内膜炎中的作用，结果显示 MG 感染会导致 PID 的风险升高。然而，大多数关于 MG 和 PID 的研究( 即使严格限制其他病原体感染、性行为和生物风险) 都是横断面研究，而缺乏纵向研究。少数前瞻性研究评估了 MG 在 PID 发生发展的作用，结果表明 MG 感染导致 PID 风险增加; 然而，通常由于统计能力不足，这些研究得出的 MG 与 PID 的关系并非统计学意义上的关联。没有临床试验数据表明治疗宫颈 MG 感染可预防 PID 或子宫内膜炎的进展。尽管关于对女性 PID 患者检测 MG 的益处以及针对该微生物进行直接治疗的重要性的数据不足，但在使用 NAAT 检测的横断面研究中，MG 与宫颈炎和 PID 的关联是一致的。
来自病例对照血清学研究和临床研究荟萃分析的数据表明 MG 有潜在导致不孕的可能。然而，血清学检测是次选( 首选 NAAT) 且检测结果不能像 NAAT 一样直接确定 MG 感染。现有证据不足以确定妊娠期间 MG 感染是否是导致包括早产、自然流产或低出生体重在内的围产期并发症的原因。有关妊娠期间 MG 感染是否导致异位妊娠和新生儿 MG 感染的研究数据不足。
据报道，1% ～ 26% 的男男性接触者( men who have sex with men，MSM) 和 3% 的女性直肠检测出 MG。尽管在有直肠症状的男性中 MG 的流行率较高，但直肠 MG 感染通常无症状。同样，虽然在无症状感染者咽部检测到 MG，但没有证据表明 MG 会引起口咽部位症状或系统性疾病。来自病例对照和横断面的研究表明，无论男女，泌尿生殖系统 MG 感染都与 HIV 感染相关。感染 MG 的女性感染 HIV 的风险增加。有证据表明，在未接受抗逆转录病毒治疗 HIV 感染者中，MG 感 染 者 HIV 更 容 易 脱 落。感 染 MG 的HIV 患者 应 接 受 同 HIV 阴性人群一样的治疗方案。
1． 2MG 的耐药性
多项研究已证实，阿奇霉素耐药性一直在迅速增加。在美国、加拿大、西欧和澳大利亚，大环内酯类耐药性分子标记物流行率为 44% 至 90% ，这与治疗失败高度相关。据报道，阿奇霉素单药治疗会导致选择性耐药，阿奇霉素 1 g 单剂量治疗大环内酯类敏感的感染导致 10% ～ 12% 的病例产生选择性耐药菌群。与大环内酯类药物相比，喹诺酮类耐药标记物的流行率要低得多。莫 西沙星的首次临床治疗失败与 parC 基因中特别是 S83I 突变相关。在美国，S83I 突变率为 0 到15% ; 然而，S83I 突变与氟喹诺酮治疗失败相关性不如大环内酯类耐药相关基因突变的治疗失败 相关性高。临床相关的喹诺酮耐药通常同时也对大环内酯耐药。
1． 3MG 的诊断注意事项
MG 是一种生长极其缓慢的生物，可能需要长达 6 个月才能培养成功。复杂的 MG 培养技术同样限制其只能在少数实验室中开展。经 FDA批准检测 MG 的 NAAT 可用于尿液和尿道、阴茎口、宫颈管和阴道拭子样本。美国 FDA 未批准任何生殖支原体诊断方法。大环内酯类( 即阿奇霉素) 或喹诺酮类( 即莫西沙星) 耐药性标志物的分子检测在美国尚未上市。然而，用于结合大环内酯耐药相关突变位点的分子实验正在进行中。应使用 FDA 批准的 NAAT 对复发性 NGU 的男性患者进行 MG 检测。如果条件允许，应进行耐药性检测并根据结果来指导治疗。复发性宫颈炎女性患 者 应 检 测 MG，PID 女性患者应考虑检测MG，若条件允许，MG 检测阳性应进行耐药性检测。不建议对无症状 MG 感染者检测 MG 以及对生殖器部位以外检测 MG。在临床实践中，如果MG 检测不可行，对于持续性或复发性尿道炎或宫颈炎和考虑 PID 的病例，应怀疑 MG 感染。
1． 4MG 的治疗
MG 没有细胞壁，因此针对微生物细胞壁合成的抗生素( 例如包括青霉素和头孢菌素在内的β-内酰胺类) 对 MG 无效。由于治疗失败相关的大环内酯类耐药率很高以及 MG 很快对其他抗生素选择性耐药，不应使用阿奇霉素 1 g 单剂量治疗 MG。推荐使用两阶段治疗方法，应尽可能根据耐药检测结果指导治疗。已证明根据耐药检测结果指导治疗的治愈率大于 90% ; 然而，此方法需要进行大环内酯类耐药检测。作为该方法的一部分，多西环素作为初始经验性治疗，可减少微生物负荷并促进微生物清除，继以大剂量阿奇霉素治疗对大环内酯类敏感的 MG 感染; 若大环内酯类耐药感染，可用莫西沙星治疗。大多数 MG 菌株对莫西沙星敏感，但有研究表明仍有菌株对莫西沙星耐药，因此使用该用药方案应考虑副作用和成本。在无法进行耐药性检测且不能使用莫西沙星的情况下，可以考虑的替代方案( 基于有限数据，有效性证据不足) : 口服多西环素 100 mg， 每日 2 次，共 7 日，接以阿奇霉素口服，每日1 次， 首日 1 g，第 2、3、4 日每日 500 mg，阿奇霉素总剂
量 2. 5 g。疗程结束后三周应进行判愈试验( test of cure，TOC) 。由于大环内酯类耐药率很高且治疗失败率很高，所以仅在判愈试验可行且没有其他替代方案时才使用该方案。如果应用此方案后出现对症治疗失败或判愈实验阳性，建议咨询专家。仅有有限数据支持在治疗失败的情况下使用米诺环素。推荐的 PID 治疗方案对 MG 无效。应在患者就诊时提供 PID 的初始经验性治疗，包括多西环素 100 mg 口服，每日 2 次，共 14 日。如检测到 MG，莫西沙星 400 mg 口服，每日 1 次，共 14日，此方案可有效根除 MG。然而，尚未有发表的数据评估 PID 女性患者检测 MG 的益处，并且针对 MG 直接进行治疗的重要性尚不清楚。
1． 5MG 的性伴管理
最新研究表明，不管男性、女性或是 MSM，感染者与其性伴 MG 检测高度一致; 然而，尚未有研究确定对患者的性伴进行治疗是否会降低再感染的风险。对有症状的 MG 感染者的性伴进行检测且对检测呈阳性者进行治疗可能会降低再感染的风险。如果无法对性伴进行检测，应给其提供与感染者相同的抗生素治疗方案。
1． 6MG 的随访
对于接受推荐方案治疗的无症状感染者，不建议进行 TOC。如有条件检测 MG，MG 检测阳性并伴有持续性尿道炎、宫颈炎或 PID 的患者应接受莫西沙星治疗。
2、 各版指南的比较
2． 1MG 检测方面
2015 版美国 CDC 生殖支原体感染诊疗指南［7］发行时，尽管 NAAT 被认为是检测 MG 的首选方法，仅有一些大型医疗中心和商业实验室可以对 MG 进行 NAAT 检测，美国 FDA 未批准任何MG 的检测方法。2019 年 5 月 22 日美国 FDA 批准了美国 Hologic 公司生 产 的 MG 检 测 试 剂 盒( K190443) 。2021 版指南提出经 FDA 批准的检测 MG 的 NAAT 可用于尿液和尿道、阴茎口、宫颈管和阴道拭子样本［8］。患有复发性宫颈炎以及患 PID 的女性患者应考虑检测 MG。若 MG 检测阳性应进行耐药性检测以指导治疗。不推荐对无症状 MG 感染者检测 MG 以及对生殖器以外部位检测 MG［8］。
2． 2MG 治疗方面
2015 版美国 CDC 生殖支原体感染诊疗指南提出，1g 单剂量阿奇霉毒治疗 MG 比多西环素更加有效。2021 版美国 CDC 生殖支原体感染诊疗指南明确指出由于治疗失败相关的大环内酯类耐药率很高以及 MG 很快对其他抗生素选择性耐药，不应使用阿奇霉素 1 g 单剂治疗 MG。但阿奇霉素仍然是一个重要的替代选择，尤其在大环内酯敏感的 PID 患者禁用莫西沙星的情况下( 例如怀孕或肌腱炎) ［9］。
2017 年至 2018 年间在墨尔本性健康中心就诊的 383 例性传播感染患者推断性接受多西环素治疗 7 d，如果 MG 阳性则召回。对大环内酯类抗生素敏感患者接受 2. 5 g 阿奇霉素方案( 首剂1 g，第 2 ～ 4 天每日 500 mg，总剂量 2. 5 g) ，耐药患者接受莫西沙星( 每日 400 mg，共 7 d) 。抗生素治疗 14 ～ 28 d 后进行 TOC。多西环素 － 阿奇霉素组微生物治愈率为 95. 4% ，多西环素 － 莫西沙星为 92. 0% 。这项研究支持将莫西沙星纳入MG 耐 药 导 向 治 疗 ( resistance-guided therapy，ＲGT) 策略，并拓展了 2. 5 g 阿奇霉素疗法和推断性使用多西环素的有效性证据［10］。2021 版美国 CDC 生殖支原体感染诊疗指南提出两阶段疗法与之相同，如果耐药检测结果提示 MG 菌株对大环内酯类敏感，则先使用多西环素减少微生物负荷并促进微生物清除，继以大剂量阿奇霉素治疗对大环内酯类敏感的 MG 感染。若 MG 对大环内酯类抗生素耐药，可用莫西沙星治疗。在无法进行耐药性检测且不能使用莫西沙星的情况下，可以考虑的替代方案: 口服多西环素 100 mg，每日 2 次，共 7 日，接以阿奇霉素口服首剂量 1 g，第 2 ～4 日每日 500 mg，总剂量 2. 5 g。仅有有限数据支持在治疗失败的情况下使用米诺环素［8］。2021版美国 CDC 生殖支原体感染诊疗指南提到，尽管大多数 MG 菌株对莫西沙星敏感，但有研究表明仍有菌株对莫西沙星耐药。2018 版英国生殖支原体感染诊疗指南提出莫西沙星在亚太地区的耐药率越来越高，但在欧洲仍显示出很好的疗效。由于 7 d 治疗方案中出现更多治疗失败病例，因此建议莫西沙星 10 d 治疗方案［11］。2021 版美国CDC 生殖支原体感染诊疗指南提出使用包含莫西沙星的治疗方案时应考虑副作用和成本。莫西沙星是第四代氟喹诺酮类药物，60 岁及以上的患者和接受皮质类固醇治疗的患者容易导致氟喹诺酮相关肌腱损伤［12］。
2． 3 性伴管理方面
2015 版美国 CDC 生殖支原体感染诊疗指南提出可以考虑对性伴进行检测，如果 MG 检测阳性应对其性伴进行治疗。2021 版美国 CDC 生殖支原体感染诊疗指南补充提出即便无法对性伴进行检测，应给其提供与感染者相同的抗生素治疗方案。2018 版英国生殖支原体感染诊疗指南也建议为了降低有或无并发症的泌尿生殖系统 MG感染者再次感染的风险，应给其提供与感染者相同的抗生素治疗方案。
2． 4 针对 MG 感染其他指南的推荐方案或注意事项
2018 英国生殖支原体感染诊疗指南［11］ 指出: ①孕期使用阿奇霉毒不会增加不良妊娠结局或新生儿出生缺陷的风险。孕期禁忌使用莫西沙星; 对喹诺酮类过敏者禁止使用莫西沙星; 对大环内酯类抗生素耐药或妊娠期上生殖道 MG 感染的女性用药选择有限。②MG 感染诊疗指南推荐方案: 多西环素100 mg，每日2 次，共7 d。若对大环内酯敏感，继以阿奇霉素首剂 1 g，第 2 ～ 3 天每日500 mg，总剂量 1. 5 g。总剂量少于 2021 版美国CDC 生殖支原体感染诊疗指南推荐的阿奇霉素总剂量 2. 5 g 的治疗方案。若对大环内酯耐药或阿奇霉素治疗失败则推荐莫西沙星 400 mg，每日1 次，共 10 d。推荐存在并发症的 MG 感染者口服莫西沙星 400 mg，每日 1 次，共 14 d。治疗后 5周 TOC 阳性定义为治疗失败。
未完待续。。。。。
