甲状腺自身免疫性疾病
临床证据
不伴有肾上腺自身免疫性疾病时,POI最常与甲状腺自身免疫相关(14-27%)(Hoek,et al.,1997;Kim,et al.,1997)。Welt及其同事强调了甲状腺疾病与POI之间的普遍相关性,并建议所有POI患者检测甲状腺过氧化物酶抗体(TPO-Ab)。
他们建议甲状腺过氧化物酶抗体阳性患者应每年检测促甲状腺激素(TSH)水平,如果甲状腺过氧化物酶抗体阴性,则每隔5年进行一次TSH水平筛查即可(Welt,2008)。
另一项研究也表明,与健康对照组相比,POI患者TPO抗体阳性率(24%)和甲状腺功能不全(20.6%)发生率更高(Goswami等人,2006年)。值得注意的是,在正常女性人群中,TPO抗体在正常女性中的阳性率也高达12-15%。
目前,检测自身免疫性甲状腺疾病最敏感的方法是检测TPO抗体(Hollowell等人,2002)。由于甲状功能减退对胎儿神经认知功能有不利影响,因此,已孕或正在备孕的女性(自发排卵或卵子捐赠后),均应积极治疗甲状腺功能减退(Haddow等人,1999年)。亚临床甲状腺功能减退症的影响虽然还不清楚,但也很重要。
结论
尽管未经治疗的甲减不会危及生命,但它会严重影响生活质量。此外,由于甲减对胎儿神经认知功能的不利影响,治疗(亚临床)甲减对于妊娠或计划妊娠的患者(自发排卵或卵子捐赠后)很重要。
因此,对POI女性应进行甲状腺抗体(TPO-Ab)查。对于TPO-Ab阳性的患者,应每年检测促甲状腺激素(TSH)。并应考虑转诊给内分泌科医生。
TPO-Ab阴性患者,如果没有甲减或甲亢的临床表现,应按照正常人群进行甲状腺功能随访。对于最初TPO-Ab检测阴性的POI患者,定期复查TPO-Ab或TSH尚未达成共识。
1型糖尿病
临床证据
一项研究表明,POI中未被发现的糖尿病患病率为2.5%。然而这项研究病例数太少(119名POI女性),并且没有提供人口资料。其中一例有糖尿病家族史(Kim等人,1997年)。
结论和注意事项
考虑到未经治疗的糖尿病带来的严重后果,以及具备检测这些无症状患者的能力,作者建议对所有POI女性和具有其他危险因素的女性进行空腹血糖检测,并对这些人进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)(Kim等人,1997)。然而,GDG认为只有1型(自身免疫性)糖尿病才是重要的,因为这些患者通常是在儿童期/青少年期,也就是POI发病前很多年诊断出来,没有证据表明POI患者需要糖尿病的常规筛查。
POI患者自身免疫抗体(重复)检测
关键问题:自身抗体检测应该多久重复一次?如果自身抗体结果阳性,该怎么办?
临床证据
尽管常见自身抗体检测的敏感性和/或特异性较差,使其结果并不精确,仍有约25%的自发性POI患者自身免疫标记物呈阳性。由于POI是自身免疫性多腺体综合征的一个组成部分,因此在诊断卵巢功能不全后可能出现其他自身免疫性疾病。
APS-1是一种罕见的由ARE基因突变引起的常染色体隐性遗传病,主要见于儿童念珠菌病、甲状旁腺功能减退症和艾迪生氏病(Addison病)。这类患者中15%伴有卵巢功能不全(Dittmar和Kahaly2003)。
APS-2可能是多基因常染色体显性遗传病,与HLA相关。这类疾病包括艾迪生氏病、自身免疫性甲状腺疾病和/或I型糖尿病,以及一系列不太常见的器官特异性自身免疫性疾病(如小儿肠吸收不良综合征)。这类患者中10%伴有卵巢功能不全(Maclaren等人,2001年)。只有一项研究对POI同时伴有肾上腺皮质抗体阳性的患者进行了纵向随访。该研究在45名POI患者中,发现了4名肾上皮质抗体阳性患者,并对这4名患者进行了13至64个月的随访(Betterle等人,1997年)。随访过程中,3名患者发展为肾上腺功能受损,1名患者肾上腺功能维持在正常水平。
在自身免疫性多腺体综合征中,POI可能比艾迪生氏病(Addison病)更早被诊断,但对于先天性散发POI患者,这种查效果并不确定(Kim等人,1997年)。一般来说,APS-1和APS-4患者中,Addison病的诊断先于POI;只有在APS-2患者中,POI的诊断先于Addison病(这类患者中POI平均发病年龄:32.8(18-40)vsAddison病平均发病年龄35.5(17-62))。APS-2患者中,是否所有POI患者最初自身免疫筛查都是阳性,目前尚不清楚(Reato等人,2011年)。在先天性散发POI患者中,约75%的患者器官特异性自身免疫抗体是阴性(Belvisi等人,1993年;Conway等人,1996年)。目前还没有纵向研究证实,自身免疫性POI患者在发病最初的抗体筛查是阴性的。
结论
肾上腺皮质抗体(ACA)阳性或TPO-Ab阳性的POI患者应转诊到内分泌科医生那里。内分泌科医生应该考虑检测肾上腺自身免疫性指标,促肾上腺皮质激素(ACTH)和血清肾素活性,每隔五年进行一次促肾上腺皮质激素兴奋试验。这类患者发生罕见的恶性贫血或乳糜泻,可能和TSH、维生素B12、铁蛋白和叶酸水平有关。
对于ACA或TPO抗体阴性,但其它自身免疫性标志物阳性的POI患者,应考虑转诊给内分泌科医生。
对于自身抗体阴性的POI患者,如果没有内分泌疾病的临床表现应和正常女性人群一样进行随访即可。对于最初抗体检测阴性的POI患者,是否需要定期监测自身抗体,目前尚没有共识。