２０２２ 年 １２ 月 ２０ 日，美国国家综合癌症网络（Ｎａ⁃ｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｎｅｔｗｏｅｋ，ＮＣＣＮ） 公布了２０２３ 年第 １ 版《ＮＣＣＮ 妊娠滋养细胞肿瘤临床实践指南》，与 ２０２２ 年版本相比，此版指南在疾病的诊断、治疗及后续管理中无显著更新，但仍强调妊娠滋养细胞肿瘤的早期诊断及精准评分，并采取规范的诊疗方案，更新了程序性死亡受体抑制剂等诊疗方案的优效性，从而实现患者获益最大化。 为协助临床医师更好理解和应用该指南，提高国内妊娠滋养细胞疾病（ｇｅｓ⁃ｔａｔｉｏｎａｌ ｔｒｏｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｄｉｓｅａｓｅ，ＧＴＤ）诊治水平，本文通过深入学习新版指南，同时结合相关指南和专家指南解读，就最新版 ＮＣＣＮ 妊娠滋养细胞肿瘤做简要解读，为我国规范诊治 ＧＴＤ 提供指导。
１ 葡萄胎
葡萄胎（ ｈｙｄａｔｉｄｉｆｏｒｍ ｍｏｌｅ）患者常表现为阴道流血，发生在妊娠 ６ ～ １６ 周左右。 妊娠早期普遍的超声检查和血人绒毛膜促性腺激素（ｈｕｍａｎ ｃｈｏｒｉｏｎｉｃ ｇｏｎａ⁃ｄｏｔｒｏｐｉｎ，ｈＣＧ）的检测使大多数葡萄胎病例在出现典型症状和体征之前就被发现，部分葡萄胎生长缓慢，可能在妊娠早期或中早期出现，伴有不全或稽留流产症状，并通过刮除标本的组织学检查才被诊断。 可疑葡萄胎的初步确定通常是基于超声发现、结合临床症状和血 ｈＣＧ 水平。
对于葡萄胎可疑患者，首先需要进行全面的病史采集及体格检查，推荐的辅助检查包括盆腔超声、胸部 Ｘ 线检查、血 ｈＣＧ 定量检测、全血细胞分析、肝肾功能检查、甲状腺功能检查、血生化检查及血型筛查。 如果胸部 Ｘ 线检查显示有转移灶，则需进行胸腔计算机断层扫描（ＣＴ）、腹腔 ＣＴ、盆腔 ＣＴ 和脑磁共振成像（ＭＲＩ）检查，并在初次清宫后按妊娠滋养细胞瘤（ ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌ ｔｒｏｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｎｅｏｐｌａｓｉａ，ＧＴＮ） 进行管理，与 ２０１５ 年国际妇产科联盟（ＦＩＧＯ）颁布的 ＧＴＮ诊断标准并不一致。
对此临床医师主要困惑是担心延迟诊断可能会影响疾病的进展、增加患者预后评分和治疗难度。 本研究团队也回顾性分析了葡萄胎清宫时、清宫后胸片和 ＣＴ 发现肺结节、但血 ｈＣＧ 未达到诊断标准的 ５３ 例患者临床资料，发现立即化疗组患者达到完全缓解所需化疗疗程和初次化疗的失败率显著高于经随访、但随后达到诊断标准而接受化疗的患者。 据此可认为，葡萄胎后仅有肺结节不是诊断ＧＴＮ 的依据，其规范的随访策略是安全的。如果血 ｈＣＧ 升高而无影像学证据，则考虑可能为黄体生成素（ＬＨ）交叉反应、垂体 ｈＣＧ 或幻影 ｈＣＧ，可咨询实验室和病理医生，采用连续稀释法或对比血清和尿液 ｈＣＧ 以鉴别。 如果 Ｒｈ 阴性，需要给予抗 Ｄ 免疫球蛋白。
１. １ 葡萄胎的初始治疗
采用吸刮术，为减少子宫穿孔风险，最好在超声引导下进行。 为降低阴道大量流血风险，术中及术后可给予子宫收缩性药物［如甲基麦角胆碱和（或）前列腺素］。 对于无保留生育功能要求的患者，全子宫及输卵管切除术可考虑作为初始治疗的一种选择。 组织病理学检查和 ＤＮＡ 基因分型有助于良性、非侵蚀性葡萄胎的诊断，并可鉴定出以后发生葡萄胎后 ＧＴＮ 低风险的患者，以避免不必要的预防性化疗。清宫同时预防性化疗可能降低葡萄胎后 ＧＴＮ 发生率的 ３％ ～ ８％ ，但不作为常规推荐。 对于存在发生葡萄胎后 ＧＴＮ 高风险的患者，可考虑给予预防性甲氨蝶呤（ＭＴＸ）或放线菌素化疗，高危因素包括年龄 ＞ ４０岁、ｈＣＧ ＞ １０００００ Ｕ／ Ｌ、子宫明显增大和卵巢黄素化囊肿直径 ＞ ６ ｃｍ。
１. ２ 随访
完全性葡萄胎清宫后 ＧＴＮ 发生率为１５％ ～ ２０％ ，部分性葡萄胎为 ０. ５％ ～ ５％ ，术后需进行正规随访，利于早期发现葡萄胎后 ＧＴＮ。 初次治疗后１ 个月进行病史采集和体格检查，治疗后每１ ～ ２ 周行血 ｈＣＧ 检测至连续 ３ 次正常后，每 ３ 个月 １ 次，共 ６个月。 葡萄胎患者治疗后建议采取避孕措施，首选口服避孕药。
１. ３ 持续性葡萄胎后
ＧＴＮ 的诊断 葡萄胎后 ＧＴＮ通常通过血 ｈＣＧ 水平监测后确诊，具有下述条件之一即可诊断持续性葡萄胎后 ＧＴＮ：①ｈＣＧ 水平至少 ３ 周连续 ４ 次测定呈平台；②ｈＣＧ 水平至少 ２ 周连续 ３ 次测定上升（≥１０％ ）；③清宫后 ６ 月 ｈＣＧ 持续异常。
１. ４ 葡萄胎后
ＧＴＮ 的初始治疗 治疗前评估同葡萄胎，确定患者分期及预后评分。 根据是否存在子宫外转移选择初始治疗方法。 无子宫外转移患者初始治疗可选择：①ＷＨＯ 预后评分≤４ 分者可考虑再次刮宫；②单药化疗；③全子宫切除 ＋ 输卵管切除术。 治疗后每 ２ 周检测 １ 次 ｈＣＧ，直至连续 ３ 次正常，改为每月检测 １ 次，连续监测 ６ 个月。 若监测过程中 ｈＣＧ 持续升高（平台或上升），则需根据患者对初始治疗的反应及 ｈＣＧ 升高水平选择化疗方案更改。 若存在子宫外转移或病理学诊断为绒毛膜癌、中间型滋养细胞肿瘤（ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ ｔｒｏｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｔｕｍｏｒ，ＩＴＴ） 的患者，需根据预后评分及 ＦＩＧＯ 分期给予相应方案治疗。
２ 妊娠滋养细胞肿瘤
２. １ 治疗前评估
在 ＧＴＮ 诊断成立后，应对患者进行评估，包括病史采集、实验室检查及影像学检查。若有肺转移，则行脑部增强 ＭＲＩ（首选）或增强 ＣＴ 检查。 若 ｈＣＧ 升高而高糖基化 ｈＣＧ 正常，可诊断静止期 ＧＴＮ 且不需要治疗。 确定患者临床分期和预后评分的标准，参照 ＦＩＧＯ 分期系统（２０００）。 预后评分 ＜ ７ 分为低危，≥７ 分或Ⅳ期者为高危。 预后评分不适合用于 ＩＴＴ 患者。 组织病理学评价也是初始评估的一个重要部分，可为不同类型 ＧＴＮ 的精准治疗提供依据，见表 １。 其中 ＧＡＴＡ⁃３ 是一个敏感指标，可能可以用来鉴别 ＧＴＮ 和非 ＧＴＮ 肿瘤。
２. ２ 低危 ＧＴＮ 的治疗
采用单药方案化疗，选择的药物包括 ＭＴＸ 和放射菌素 Ｄ（Ａｃｔ⁃Ｄ），多日 ＭＴＸ 方案通常用于 ＧＴＮ 一线治疗［５］。 对于患者无法耐受 ＭＴＸ毒性反应或存在 ＭＴＸ 禁忌证，最常用的二线诊疗方案为 ５ 日的 Ａｃｔ⁃Ｄ 方案，不推荐使用 ＭＴＸ ３０ ～ ５０ ｍｇ ／ ｍ２每周肌肉或静脉注射，Ａｃｔ⁃Ｄ 脉冲方案不应用于 ＭＴＸ耐药患者的二线治疗和绒毛膜癌患者的初始治疗。
化疗期间每间隔２ 周行血 ｈＣＧ 监测，根据 ｈＣＧ 水平变化指导化疗方案的更改：①化疗后 ｈＣＧ 下降至正常，则继续化疗 ２ ～ ３ 个疗程（首选 ３ 个疗程），停止化疗并进入随访。 ②如初始化疗反应好，但随后 ｈＣＧ 下降呈平台（经过 ３ 个疗程化疗后， ｈＣＧ 水平下降 ＜１０％ ）或再次上升（ ｈＣＧ ＜ １０００ Ｕ／ Ｌ），则更改为初始治疗时没有使用过的另一种单药方案；如无子宫外转移且无生育要求时，也可考虑同时行全子宫切除 ＋ 输卵管切除术，双侧卵巢原位保留（即使存在卵巢黄素化囊肿）。 更改另一种单药方案后，如 ｈＣＧ 下降至正常，继续化疗 ２ ～ ３ 个疗程（首选 ３ 个疗程）后停止化疗；如经过 ２ 个疗程化疗后 ｈＣＧ 水平变化 ＜ １０％ 或经过 １ 个疗程化疗后，ｈＣＧ 水平上升 ＞ １０％ ，则需重新评价转移灶变化并更改化疗方案为 ＥＭＡ⁃ＣＯ（依托泊苷 ＋ ＭＴＸ ＋ Ａｃｔ － Ｄ ＋ 环磷酰胺 ＋ 长春新碱）。 ③初始化疗反应好，但随后 ｈＣＧ 水平快速上升且≥１０００ Ｕ／ Ｌ或对初始化疗反应不好（经过 ３ 个疗程化疗后 ｈＣＧ 水平下降 ＜ １０％ 或经过 ２ 个疗程化疗后 ｈＣＧ 水平上升 ＞ １０％ ），则直接更改化疗方案为 ＥＭＡ⁃ＣＯ，同时对转移灶重新评估，并考虑行全子宫切除 ＋ 双侧输卵管切除术。
更改为 ＥＭＡ⁃ＣＯ 后，如 ｈＣＧ 下降至正常，继续化疗２ ～ ３ 个疗程后停止化疗；如经过２ 个疗程化疗后 ｈＣＧ 水平变化 ＜ １０％ 或经过 １ 个疗程化疗后 ｈＣＧ水平上升 ＞ １０％ ，则将化疗方案改用铂类为基础的联合化疗方案，并在适时考虑耐药病灶的切除。２０２１ 年 ＦＩＧＯ 癌症报告中对低危 ＧＴＮ 化疗方案的更改也提出了推荐建议，包括：①对于初次治疗后在血 ｈＣＧ 降至正常前处于平台状态或出现严重的毒副反应，需使用另一种单药方案；②对于初次治疗后血 ｈＣＧ 进行性上升或新的转移病灶出现或两种单药耐药，需更换成联合药物化疗方案；③当 ＭＴＸ 耐药改为 Ａｃｔ⁃Ｄ 时，较低水平的 ｈＣＧ 效果较好，缓解率达７６％ ～ ８７％ ，但是这个阈值根据不同的研究数据在变化，各医疗机构需要遵循当地相关的指南，否则需采用多药方案。 与 ＦＩＧＯ 癌症报告相比，ＮＣＣＮ 指南提出的基于 ｈＣＧ 水平变化的低危 ＧＴＮ 化疗方案更改策略似乎临床操作性更强。
本研究团队曾回顾性分析了 ８９ 例初始化疗采用 ＭＴＸ 治疗失败的患者（耐药或毒副反应），所有患者无论血 ｈＣＧ 水平高低均更换为 Ａｃｔ⁃Ｄ ５ 日方案，结果显示：７３ 例患者获得缓解，缓解率 ８２. ０２％ ，１６ 例耐药患者经 ＥＭＡ⁃ＣＯ 方案化疗均达完全缓解；对 Ａｃｔ⁃Ｄ 有反应的患者 ｈＣＧ 值范围较Ａｃｔ⁃Ｄ 耐药患者更大（５. ７６ ～ １６６６４ Ｕ／ Ｌ ｖｓ． １１. ４３ ～６７３２ Ｕ／ Ｌ）；而 ７１. ４３％ （１０ ／ １４）的 ｈＣＧ ＞ １０００ Ｕ／ Ｌ 患者对 Ａｃｔ⁃Ｄ 有反应，由此认为 ｈＣＧ 值并不能提供很绝对的证据来预测患者是否会产生 Ａｃｔ⁃Ｄ 二线化疗方案耐药性。低危患者完成化疗后 １ 年内，应每月检测 １ 次ｈＣＧ，同时需采取避孕措施，首选口服避孕药。
２. ３ 高危
ＧＴＮ 的治疗 对于预后评分≥７ 分或Ⅳ期患者采用 ＥＭＡ⁃ＣＯ 方案化疗［５］，若患者存在脑转移应增加 ＭＴＸ（１０００ ｍｇ ／ ｍ２，第 １ 天）和甲酰四氢叶酸（１５ ｍｇ，每 ６ 小时 １ 次，共 １２ 次，ＭＴＸ 后 ３６ 小时开始）的剂量或考虑颅脑放疗（颅脑立体定向放疗 ＋ 鞘内 ＭＴＸ 注射或 全 脑 放 疗， 分 割 为 １５ 次， 每 次 ２. ０ Ｇｙ， 总 量３０ Ｇｙ）。
若存在广泛转移且预后评分 ＞ １２ 分的患者，为了避免初次标准化疗方案导致肿瘤溶解所带来的出血、代谢性酸中毒、脓肿和多器官功能衰竭而导致患者 治 疗 早 期 （ ４ 周 内） 的 死 亡 增 加， 可 考 虑 在ＥＭＡ⁃ＣＯ 方案化疗前先给予 １ ～ ３ 个疗程的低剂量 ＥＰ（依托泊苷 ＋ 顺铂）方案诱导化疗。治疗期间每 ２ 周检测 １ 次 ｈＣＧ。 若 ｈＣＧ 下降至正常，继续原方案化疗 ２ ～ ３ 疗程后进入随访。 若开始对 ＥＭＡ⁃ＣＯ 化疗反应好但随后出现 ｈＣＧ 低水平持续平台、缓解后复发，或开始对 ＥＭＡ⁃ＣＯ 方案反应不好时的二线化疗方案有：ＥＭＡ⁃ＥＰ 或 ＥＰ⁃ＥＭＡ ２ 周１ 次，ＥＭＡ 和 ＥＰ 每周交替，直至外周血 ｈＣＧ 缓解后，再巩固 ６ ～ ８ 周。
对 ＭＴＸ 耐药或 ＥＰ⁃ＥＭＡ 不耐受患者，可选用以铂类为基础的联合化疗方案，包括 ＴＰ（紫杉醇 ＋ 顺铂）⁃ＴＥ（紫杉醇 ＋ 依托泊苷）、ＢＥＰ（博来霉素 ＋ 依托泊苷 ＋ 顺铂）、ＶＩＰ（依托泊苷 ＋ 异环磷酰胺 ＋ 顺铂）、ＩＣＥ（异环磷酰胺 ＋ 卡铂 ＋ 依托泊苷） 和ＴＩＰ（紫杉醇 ＋ 异环磷酰胺 ＋ 顺铂）方案。 在多药耐药ＧＴＮ 中具有一定作用的治疗方案包括：程序性细胞死亡蛋白 １（ＰＤ⁃１）和其配体（ＰＤ⁃Ｌ１）抑制剂、卡培他滨、吉西他滨 ＋ 顺铂以及大剂量化疗联合外周干细胞移植，同时应适时考虑切除化疗耐药病灶。
２. ４ ＩＴＴ 的治疗
无转移性 ＩＴＴ（Ⅰ期） 患者首选全子宫切除术 ＋ 输卵管切除术 ＋ 盆腔淋巴结活检。 临床Ⅰ期 ＰＳＴＴ 和 ＥＴＴ 患者，盆腔淋巴结转移的发生率５％ ～ １５％ ，故行子宫切除 ＋ 输卵管切除术时，应考虑盆腔淋巴结活检，特别是对于肿瘤体积大、伴有深肌层浸润的患者。 研究发现 ＰＳＴＴ 患者的不良预后因素有：距前次妊娠的时间间隔≥２ 年、深部浸润、坏死、脉管侵犯和有丝分裂数 ＞ ５ 每 １０ 个高倍视野。 若临床Ⅰ期患者术后发现具有 １ 个或多个不良预后因素，应考虑全身化疗，化疗方案同存在子宫外转移 ＩＴＴ 患者；如无不良预后因素，术后直接观察。 转移性 ＩＴＴ患者行全子宫切除术 ＋ 输卵管切除术 ＋ 尽可能切除转移性病灶 ＋ 以铂类为基础的联合化疗，优先选择方案为 ＥＭＡ⁃ＥＰ、 ＥＰ⁃ＥＭＡ 方案，其他推荐化疗方案有ＴＰ⁃ＴＥ、ＢＥＰ、ＶＩＰ、ＩＣＥ 方案。尽管 ｈＣＧ 作为肿瘤标志物预测 ＩＴＴ 是否复发的价值不如葡萄胎后 ＧＴＮ，但治疗后也应该像葡萄胎后ＧＴＮ 一样定期监测 ｈＣＧ 水平。
ＮＣＣＮ 推荐使用氟代脱氧葡萄糖 － 正电子发射计算机体层扫描 （ ＦＤＧ⁃ＰＥＴ ／ ＣＴ）进行随访监测，检查时间为化疗结束时、以及其后每 ６ ～ １２ 个月检查 １ 次，共 ２ ～ ３ 年。随访期间，ＩＴＴ 出现疾病复发或进展时可选择初始治疗时选择的化疗方案，在特定情况下可选择的方案包括：ＰＤ⁃１ 和 ＰＤ⁃Ｌ１ 抑制剂、以卡培他滨为基础的方案、吉西他滨 ＋ 顺铂、大剂量化疗联合外周干细胞移植。 另外转移性 ＩＴＴ 可能放弃化疗而接受最好的支持治疗。
３ 免疫治疗在 ＧＴＮ 治疗中的前景
ＧＴＮ 大部分可通过化疗达到根治，但临床上仍存在因多药耐药而死亡的病例，需要新的治疗方法作为补充。 目前已有较多的病理研究证实 ＧＴＮ 肿瘤细胞中 ＰＤ⁃Ｌ１ 强表达［７，８］。 ２０２０ 年 Ｙｏｕ 等［９］ 报道了使用ＰＤ⁃Ｌ１ 抑制剂阿维单抗（ ａｖｅｌｕｍａｂ） 治疗低危 ＧＴＮ 初次单药耐药患者的临床研究结果，研究共纳入 １５ 例对 ＭＴＸ 或 Ａｃｔ⁃Ｄ 耐药的患者，结果显示 ５３. ３％ （８ 例）的患者达到完全缓解，在 ７ 例阿维单抗治疗无效的患者中有 ４２. ３％ （３ 例）患者需接受联合化疗，该结果显示其完全缓解率远低于二线单药，且需接受多药联合化疗的患者比例也较高，故对于低危 ＧＴＮ 初治单药化疗耐药患者，免疫治疗的选择需谨慎。 ２０２１ 年 ＦＩＧＯ癌症报告不推荐阿维单抗用于单药治疗失败后的二线治疗方案。 针对耐药或复发的难治性 ＧＴＮ，免疫治疗是否能帮助患者治愈引起了学者的关注，开展了富有成效的临床研究。
２０１７ 年 Ｇｈｏｒａｎｉ 等首次发表了帕博利珠单抗（ ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ） 治疗 ４ 例高危耐药和复发 ＧＴＮ 患者的临床疗效，包括 ２ 例转移性绒毛膜癌和 ２ 例转移性 ＰＳＴＴ 或混合 ＰＳＴＴ ／ ＥＴＴ，结果 ３ 例达到完全缓解，１ 例因疾病进展死亡，对患者的免疫组化分析结果显示肿瘤浸润淋巴细胞的表型特征、分布与密度可 能 与 ＰＤ⁃１ 抑 制 剂 免 疫 治 疗 的 反 应 相 关。Ｃｈｅｎｇ 等［１１］ 报道了针对既往接受过至少二线联合化疗方案失败的患者、采用国产 ＰＤ⁃１ 抑制剂卡瑞利珠单抗联合抗血管生成靶向药物阿帕替尼的 ＣＡＰ０１ 研究治疗结果，共纳入了 ２０ 例高危耐药或复发 ＧＴＮ 患者，结果显示客观缓解率达到 ５５％ ，有 ５０％ （１０ 例）患者达到完全缓解，此外还发现免疫治疗可能调节患者的免疫内环境，激活耐药患者对化疗的敏感性，使既往已经耐药的化疗再现疗效。
该研究为高危耐药或复发 ＧＴＮ 患者应用免疫检查点抑制剂联合血管内皮细胞生长因子受体抑制剂提供了良好的证据。 基于这些研究结果，ＮＣＣＮ 小组将 ＰＤ⁃１ 抑制剂添加到可能对治疗耐药性 ＧＴＮ 有效的方案列表中。 目前来自法国和韩国的正在进行的 ＧＴＮ 免疫治疗的 ２ 项临床研究，评估阿维单抗（ ＮＣＴ０３１３５７６９） 和帕博利珠单抗（ＮＣＴ０４３０３８８４）在多药联合化疗耐药 ＧＴＮ 中的疗效。本研究团队也正在进行一项卡瑞利珠单抗 ＋ 贝伐珠单抗单独或联合化疗治疗既往至少接受二线联合化疗方案失败的高危 ＧＴＮ 患者（ＮＣＴ０４８１２００２）的Ⅱ期临床试验，相信随着这些临床研究的开展为进一步明确免疫治疗在 ＧＴＮ 治疗中的前景提供科学依据。
