卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤，70%的卵巢癌患者就诊时已届临床晚期。新诊断卵巢癌初始治疗模式为肿瘤细胞减灭术和以铂类药物为基础的联合化疗。虽然大多数患者经过初始治疗可获得临床缓解，但仍有70%的患者在2 ～ 3年内复发，5年生存率一直徘徊在40%左右。近年来，多腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP ribose polymerase，PARP）抑制剂的问世为卵巢癌的治疗带来了重大变革，系列高级别循证医学证据表明在初始治疗或铂敏感复发治疗获得完全缓解（complete response，CR）和部分缓解（partial response，PR）后应用PARP抑制剂可显著延长卵巢癌患者的无进展生存（progr essionfree survival，PFS）时间，PARP抑制剂维持治疗改变了卵巢癌的治疗模式。
近年来PARP抑制剂已广泛应用于临床，为规范此类药物的临床应用，2020年中华医学会妇科肿瘤学分会制定了《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南》（以下简称“原指南”），随着临床研究数据的更新和临床实践经验的积累，有必要对原指南进行修订，经中华医学会妇科肿瘤学分会编写组专家和常务委员充分讨论和投票表决，形成《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南（2022版）》（以下简称“本指南”）。本指南采用中华医学会妇科肿瘤学分会推荐级别，见表1。本指南中，卵巢癌包括输卵管癌和原发性腹膜癌。本指南不涉及国内未上市的PARP抑制剂。本指南临床研究中乳腺癌易感基因（breast cancersusceptibility gene，BRCA）突变为致病性或可能致病性突变。
1 PARP抑制剂及其作用机制
1963年Chambon等首先发现了PARP，后经证实其参与单链DNA损伤后的修复过程。1980年Durkacz等证明烟酰胺类似物可以抑制DNA修复，并可增强DNA损伤剂硫酸二甲酯的细胞毒性，提示其有可能作为增敏剂与细胞毒性药物联合用于肿瘤治疗。2005年Nature同期发表的2项研究首次证实了PARP抑制剂与BRCA1/2突变之间存在“合成致死”效应。目前已知PARP家族包括17个成员，其中PARP1和PARP2主要通过碱基切除修复（baseexcision repair，BER）途径在DNA单链断裂（singlestrand break，SSB）修复中发挥重要作用。PARP抑制剂经历了3次更新换代，第3代PARP抑制剂以复合物单晶结构为基础，具有活性高、选择性好等优点。多项研究表明晚期卵巢上皮性癌患者应用PARP抑制剂进行维持治疗获益显著。
1.1 作用机制
BRCA1/2基 因 是 抑 癌 基 因， 在DNA损伤修复、细胞正常生长等方面均具有重要作用。该基因突变可抑制DNA损伤后正常修复能力，引起同源重组缺陷（homologous recombinationdeficiency，HRD），即BRCA功能缺失或其他同源重组相关基因发生突变或功能缺失，使双链断裂的DNA修复不能通过同源重组修复（homologous表1 中华医学会妇科肿瘤学分会推荐级别及其代表意义推荐级别 代表意义1类 基于高级别临床研究证据，专家意见高度一致2A类 基于低级别临床研究证据，专家意见高度一致 ；或基于高级别证据，专家意见基本一致2B类 基于低级别临床研究证据，专家意见基本一致 ；或基于高级别证据，专家意见存在争议3类 不论基于何种级别临床证据，专家意见明显分歧recombinant repair，HRR），最终导致癌变。PARP在DNA单链碱基切除、修复过程中发挥关键作用。在HRD肿瘤细胞中DNA双链无法修复，PARP抑制剂又阻断单链修复，从而形成“合成致死”效应，导致肿瘤细胞死亡。PARP抑制剂对PARP的作用机制包括2个方面 ：①在PARP活性位点与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸竞争，抑制多聚（ADP-核糖）聚合物形成 ；②结合到PARP1和/或PARP2的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸结合口袋，造成构象异构，稳定DNA-PARP的可逆解离，使PARP保持对DNA的结合，这一过程被称为DNA-PARP复合物的“捕获（trapping）”，从而导致DNA-PARP复合物长期存在，抑制DNA后续修复过程。越来越多的临床研究表明，PARP抑制剂的作用不仅限于BRCA突变或HRD阳性的卵巢癌患者，铂敏感的卵巢癌患者也可从中获益，其机制可能与PARP抑制剂的捕获作用有关。
1.2 药理学特性
不同PARP抑制剂的药理学特性有所不同，已获美国食品药品监督管理局（Foodand Drug Administration，FDA）、中国国家药品监督管理局（National Medical Products Admin istra tion，NMPA）批准的几种PARP抑制剂在生物利用度、半衰期、代谢酶和组织分布等方面各有优势。1.2.1 奥拉帕利（olaparib） 包括片剂和胶囊2种剂型（胶囊剂型未在中国申请上市），片剂口服给药后1.5 h达到中位血浆峰浓度。其体外蛋白结合率约为82%，表观分布容积（apparent volume of distri bution，Vd）为（158±136）L，在体内主要通过CYP3A4/5酶代谢 ；300 mg单次给药后，半衰期为（14.9±8.2）h。
1.2.2 尼拉帕利（niraparib） 胶囊剂型。绝对生物利用度约为73%，口服给药后3 h内达血浆峰浓度。其与人血浆蛋白的结合率为83.0%，Vd为（1220±1114）L，主要通过羧酸酯酶代谢，形成无活性代谢产物，随后发生葡糖苷酸化，平均半衰期为36 h。
1.2.3 氟唑帕利（fluzoparib） 胶囊剂型。单次口服150 mg给药后2.5 h达血浆峰浓度，人血浆蛋白结合率为74.3% ～ 81.6%，稳态表观分布容积为（34.6±14.5）L，主要通过CYP3A4酶代谢，150 mg氟唑帕利多次给药后平均末端消除半衰期约为（9.14±2.38）h。1.2.4 帕米帕利（pamiparib） 胶囊剂型。在给药后1 ～ 2 h达到血浆峰浓度，稳态时观察到在有限的中国患者中40 mg的暴露量与60 mg接近，人血浆蛋白结合率为95.7%，60 mg每日2次给药，帕米帕利的Vd约 为37 L，主要由CYP2C8和CYP3A酶代谢，血浆中消除半衰期约为13 h。本品在临床剂量下不大可能是肠道外排转运蛋白P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）和乳腺癌抗性蛋白（breastcancer resistance protein，BCRP）、肝摄取转运蛋白有机阴离子转运多肽（organic anion transportingpolypeptide，OATP）1Bl/1B3、肾摄取转运蛋白有机阳离子转运蛋白（organic cation transporter，OCT）2和有机阴离子转运蛋白（organic anion transp orter，OAT）1、OAT3的抑制剂。
1.3 获批情况
目前美国FDA批准3种PARP抑制剂、中国NMPA批准4种PARP抑制剂应用于临床，其适应证见表2。
1.4 应用PARP抑制剂的生物标志物
BRCA基因突变或HRD是目前常用的PARP抑制剂应用生物标志物。
1.4.1 BRCA基因检测 BRCA基因突变是首选的PARP抑制剂敏感生物标志物。BRCA基因突变包括胚系BRCA（germ line BRCA，gBRCA）突变和体细胞BRCA（somatic BRCA，sBRCA）突变，从肿瘤组织检测的BRCA突变用组织细胞BRCA（tissue BRCA，tBRCA）突变描述。国内外多采用二代测序（nextgeneration sequencing，NGS）检测，突变类型包括点突变、小片段插入/缺失等。BRCA基因检测报告解读（胚系变异）依据国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）分类标准（表3）。本指南推荐卵巢癌患者在初次病理确诊时即进行BRCA基因检测。
1.4.2 HRD检测 除BRCA1/2基因突变外，其他HRR基因，如RAD51、ATM、PALB2、MRE11等损伤或缺失也会导致HRD，HRD作为PARP抑制剂敏感的生物标志物已应用于临床。HRD检测可以使PARP抑制剂敏感人群从约占25%的BRCA突变人群扩大到约占50%的HRD阳性人群。HRD可通过同源重组相关基因突变检测和基因瘢痕检测两种方式判断。前者是从基因水平利用NGS平台对同源重组相关基因进行检测。该方法存在一定的缺陷 ：①除BRCA基因外，其他基因的检出率均较低 ；②不同的HRR基因通道纳入基因存在差异，缺乏公认的标准 ；③不论是HRR基因通道还是HRD基因瘢痕检测均无法检出同源重组通路基因表观遗传改变（如BRCA1启动子区甲基化），因此存在一定的假阴性比例；④不同基因对同源重组通路功能影响不同，缺乏量化指标 ；⑤经济成本效益也需要考虑并知情告知。
目前PARP抑制剂临床试验中的HRD检测方法多采用后者，它不仅可以检测BRCA状态，还可以分析基因不稳定状态类型。目前国际上HRD检测有2个比较成熟的技术平台 ：Myriad myChoice® CDx（Myriad Genetic Labor atories, Inc.） 和FoundationFocusTM CDx BRCA LOH（Foundation Medicine, Inc.）。FoundationFocusTM CDx BRCA LOH检测包括2个主要因素 ：肿瘤BRCA突变状态和基因组杂合性缺失（loss of heterozygosity，LOH）。tBRCA突变，无论LOH比率多少均为HRD阳性 ；tBRCA无突变，高LOH（LOH比率≥ 16%）的患者也归为HRD阳性；BRCA为野生型且LOH比率＜ 16%则定义为HRD阴性。
Myriad myChoice® CDx检测主要针对基因组不稳定状态的3项指标在肿瘤样本中出现的数量进行综合评分，即LOH、端粒等位基因不平衡（telomericallelic imbalance，TAI）、大片段迁移（large-scaletransition，LST）。若分值≥ 42分或BRCA1/2突变，则定义为HRD阳性 ；若分值＜ 42分，且BRCA为野生型，则定义为HRD阴性。Myriad myChoice® CDx和FoundationFocusTMCDx BRCA LOH缺乏应用于中国人群的大样本前瞻性临床研究的验证，HRD检测的设计应结合我国人群的分子遗传学特征。目前国内HRD检测产品尚未获批，但已有相关研究探索基于中国人群的遗传多态性数据开发HRD算法，相关检测平台已应用于一些临床研究。
2 卵巢癌的一线维持治疗
卵巢癌一线维持治疗是对新诊断卵巢癌患者完成初始化疗后达到临床CR或PR者所给予的后续巩固治疗，旨在推迟复发，改善生存预后。应用化疗药物进行维持治疗的临床疗效难以肯定，目前不再推荐临床应用。应用抗血管生成药物贝伐珠单抗维持治疗前需与初始化疗联合应用，除高复发风险患者外，一般人群的PFS时间延长不够理想，仅3 ～ 4个月。近年来，PARP抑制剂作为一线维持治疗药物完成了多项Ⅲ期临床随机对照试验，疗效显著，已成为部分卵巢癌患者一线维持治疗的最佳选择。
2.1 奥拉帕利相关研究
2.1.1 SOLO-1研究 针对BRCA1/2基因突变的晚期上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）患者，在初始治疗有效后应用奥拉帕利对比安慰剂进行Ⅲ期临床随机对照试验。全球数据中位随访时间为41个月，与安慰剂组相比，奥拉帕利组患者复发或死亡风险下降70%，两组患者的3年PFS率分别为60%和27%[风险比（hazard ratio，HR）＝ 0.30，95%CI ：0.23 ～ 0.41，P ＜ 0.001]，中位复发时间推迟到3年以上。无论手术时机如何、化疗反应状态和残留病灶大小，接受奥拉帕利维持治疗的晚期卵巢癌患者PFS均明显改善。更新的随访5年数据显示，奥拉帕利组和安慰剂组患者的中位PFS时间分别为56.0个月和13.8个月，复发或死亡风险降低67%（HR ＝ 0.33，95%CI ：0.25 ～ 0.43）；且PFS获益在高风险和低风险亚组中一致。中国队列的疗效（独立盲法评估的HR ＝ 0.39，95%CI ：0.17 ～ 0.86，P ＝ 0.0168）和安全性数据与全球数据基本一致。
2.1.2 PAOLA-1研究 这是一项Ⅲ期临床随机对照试验，针对一线含铂类药物联合贝伐珠单抗治疗有效的晚期EOC患者，在继续应用贝伐珠单抗维持治疗的同时加用或不加用奥拉帕利。在贝伐珠单抗联合奥拉帕利组和贝伐珠单抗联合安慰剂组中，BRCA突变患者的中位PFS时间分别为37.2个月和21.7个月（HR ＝ 0.31，95%CI ：0.20 ～ 0.47）；BRCA野生型/HRD阳性患者中位PFS时间分别为28.1个月和16.6个 月（HR ＝ 0.43，95%CI ：0.28 ～ 0.66）；BRCA野生型/HRD阴性/未知患者中位PFS时间分别为16.9个月和16.0个月（HR ＝ 0.92，95%CI：0.72 ～1.17），但差异无统计学意义。
研究表明，在贝伐珠单抗维持治疗的基础上加用奥拉帕利可使BRCA突变和BRCA野生型/HRD阳性患者获益，但对BRCA野生型/HRD阴性（双阴性）患者没有额外获益。无论手术时机或术后残留病灶状况如何，与贝伐珠单抗相比，奥拉帕利联合贝伐珠单抗维持治疗均改善PFS，初始肿瘤细胞减灭术且术后肉眼无残留病灶者获益最显著。在HRD阳性患者中，无论国际妇产科联盟（International Fede r ation of Gynecology andObstetrics，FIGO）分期和年龄大小，在贝伐珠单抗基础上联合奥拉帕利患者PFS均明显改善。
2.2 尼拉帕利相关研究
2.2.1 PRIMA研究 针对初次减瘤术未达到R0切除的晚期EOC患者，在初始治疗后应用尼拉帕利或安慰剂进行随机对照试验。无论是否存在BRCA突变均可纳入研究，随机分组时将HRD状态作为分层因素。研究显示BRCA突变者获益最大，尼拉帕利组和安慰剂组患者中位PFS时间分别为22.1个月和10.9个月（HR ＝ 0.40，95%CI ：0.27 ～ 0.62，P ＜ 0.001）。亚组分析显示，在尼拉帕利组和安慰剂组中，BRCA野生型/HRD阳性患者中位PFS时间分别为19.6个月和8.2个月（HR ＝ 0.50，95%CI：0.31 ～0.83，P ＝ 0.006）；BRCA野生型/HRD阴性患者的中位PFS时间分别为8.1个月和5.4个月（HR ＝ 0.68，95%CI ：0.49 ～ 0.94，P ＝ 0.020），其获益程度明显小于BRCA突变患者和HRD阳性患者。在PRIMA研究中，不论为何年龄组、手术时机和残留病灶，接受尼拉帕利维持治疗的晚期卵巢癌患者均改善PFS，接受中间型肿瘤细胞减灭术（intervaldebulking surgery，IDS）且残留肉眼可见病灶者PFS获益最显著。
2.2.2 PRIME研究 是尼拉帕利在中国新诊断晚期卵巢癌患者中开展的多中心、随机、安慰剂对照Ⅲ期临床研究。与PRIMA研究的不同点是该研究无论术后残余病灶状态如何均可入组，且全人群采用尼拉帕利个体化起始剂量给药。在尼拉帕利组和安慰剂组中，整体人群的中位PFS时间分别为24.8个月和8.3个月（HR＝0.45，95%CI：0.34～0.60，P ＜ 0.001）；gBRCA突变患者的中位PFS时间分别为未达到（not reached，NR）和10.8个月（HR ＝ 0.40，95%CI ：0.23 ～ 0.68，P ＜ 0.001）； 非gBRCA突变/HRD阳性患者的中位PFS时间分别为24.8个月和11.1个月（HR ＝ 0.58，95%CI ：0.36 ～ 0.93，P ＝0.022）；HRD阴性患者的中位PFS时间分别为14.0个月和5.5个月（HR ＝ 0.41，95%CI ：0.25 ～ 0.65，P ＜ 0.001）。无论患者一线含铂化疗后是否达到CR或PR，与安慰剂相比，尼拉帕利均显著延长PFS时间。两项研究均表明PARP抑制剂用于一线维持治疗可使晚期EOC患者全人群有不同程度的显著获益。
2.2.3 OVARIO研究是一项评估尼拉帕利联合贝伐珠单抗用于新诊断晚期卵巢癌患者维持治疗的Ⅱ期单臂临床研究，主要研究终点为18个月PFS率。研究显示整体人群18个月、24个月的PFS率分别为62%和53%，HRD阳性人群分别为76%和63%，HRD阴性人群分别为47%和42%，HRD未知人群分别为56%和50%。中位随访时间28.7个月，整体人群中位PFS时间为19.6个月，BRCA突变、BRCA野生型/HRD阳性、HRD阴性、HRD未知人群分别为NR、28.3个月、14.2个月和12.1个月。该研究初步表明尼拉帕利联合贝伐珠单抗应用于一线维持治疗可以获益。基于上述研究证据，推荐相应PARP抑制剂用于一线维持治疗（表4）。
3 复发性卵巢癌的维持治疗
卵巢癌复发分为铂敏感复发和铂耐药复发，前者指化疗结束后6个月及以上的复发，后者指化疗结束后不足6个月的复发。初始治疗后未控制，呈持续性甚至进展性疾病者，也属于铂耐药范畴。铂敏感复发的治疗原则是继续使用以铂类为基础的联合化疗，耐药者则选用非铂类化疗药物治疗。复发患者经治疗缓解后可考虑维持治疗，以推迟复发时间或降低复发风险。长期以来，用于复发性卵巢癌维持治疗的药物不多，贝伐珠单抗维持治疗的疗效持续时间较短。近年来，PARP抑制剂用于铂敏感复发维持治疗的研究取得较大突破，已被公认为铂敏感复发后维持治疗的标准治疗。
3.1 奥拉帕利相关研究
3.1.1 Study 19研究 针对铂敏感复发患者，Ⅱ期研究显示，奥拉帕利维持治疗组和安慰剂组患者的中位PFS时间分别为8.4个月和4.8个月（HR ＝ 0.35，95%CI ：0.25 ～ 0.49，P ＜ 0.001）。亚组分析显示BRCA突变患者中位PFS时间分别为11.2个月和4.3个月（HR ＝ 0.18，95%CI：0.10 ～ 0.31，P ＜ 0.0001）；BRCA野生型患者中位PFS时间分别为7.4个月和5.5个月（HR ＝ 0.54，95%CI：0.34 ～ 0.85，P ＝ 0.0075）。
总生存（overall survival，OS）分析显示，奥拉帕利组和安慰剂组患者中位OS时间分别为29.8个月和27.8个月[HR ＝ 0.73，95%CI：0.55 ～ 0.95，P ＝0.021 38（未达预设的统计学差异阈值）] ；探索性限制性分析显示奥拉帕利组和安慰剂组患者的中位OS时间分别为41.6个月和35.3个月。BRCA突变患者中位OS时间分别为34.9个月和30.2个月（HR ＝0.62，95%CI ：0.42 ～ 0.93，P ＝ 0.021 40），BRCA野生型患者中位OS时间分别为24.5个月和26.6个月（HR ＝ 0.84，95%CI ：0.57 ～ 1.25，P ＝ 0.397 49）。该研究初步表明奥拉帕利可使铂敏感复发患者获益。
3.1.2 SOLO-2研究 该研究是针对gBRCA突变的铂敏感复发患者的Ⅲ期临床研究，结果显示，奥拉帕利组和安慰剂组患者中位PFS时间分别为19.1个月和5.5个月（HR ＝ 0.30，95%CI：0.22 ～ 0.41，P ＜0.0001）；独立盲法评估的中位PFS时间分别为30.2个月和5.5个月（HR ＝ 0.25，95%CI ：0.18 ～ 0.35，P ＜ 0.0001）。OS分析显示，奥拉帕利组和安慰剂组患者的中位OS时间分别为51.7个月和38.8个月（HR ＝ 0.74，95%CI ：0.54 ～ 1.00，P ＝ 0.054），安慰剂组中38%的患者后续接受PARP抑制剂治疗，校正安慰剂组交叉用药后，奥拉帕利组和安慰剂组患者的中位OS分别为51.7个月和35.4个月（HR ＝ 0.56，95%CI ：0.35 ～ 0.97）。本研究首次证实奥拉帕利维持治疗可以使gBRCA突变患者OS显著获益。
3.1.3 OPINION研究 该研究是针对非gBRCA突变的铂敏感复发患者的Ⅲb期研究，主要分析显示，奥拉帕利维持治疗整体人群的中位PFS时间为9.2个月。亚组分析显示，sBRCA突变患者中位PFS时间为16.4个月，HRD阳性（包括sBRCA突变）患者中位PFS时间为11.1个月，HRD阳性（除外sBRCA突变）患者中位PFS时间为9.7个月，HRD阴性患者中位PFS时间为7.3个月。该研究补充证实了奥拉帕利对非gBRCA突变铂敏感复发患者维持治疗的有效性。
3.1.4 L-MOCA研究 该研究是针对亚洲铂敏感复发卵巢癌患者的Ⅲ期单臂研究，其中91.5%为中国患者，研究结果显示奥拉帕利维持治疗整体人群的中位PFS时间为16.1个月，预估的6个月和12个月PFS率分别为76.0%和57.1%。其中，BRCA突变患者中位PFS时间为21.2个月，gBRCA突变患者中位PFS时间为21.4个月，BRCA野生型患者中位PFS时间为11.0个月。亚组分析显示既往接受二线治疗的患者中位PFS时间可达到18.0个月，其中二线BRCA突变患者中位PFS时间可达24.9个月，二线BRCA野生型患者中位PFS时间可达14.1个月，与全人群的亚组分析结果趋势一致。研究表明，无论BRCA突变状态如何，奥拉帕利维持治疗均可使亚洲铂敏感复发患者显著获益。
3.2 尼拉帕利相关研究
3.2.1 NOVA研究 该研究针对铂敏感复发患者，在尼拉帕利组和安慰剂组中，gBRCA突变患者中位PFS时间分别为21.0个月和5.5个月（HR ＝ 0.27，95%CI ：0.17 ～ 0.41，P ＜ 0.001）；gBRCA野生型/HRD阳性患者中位PFS时间分别为12.9个月和3.8个月（HR ＝ 0.38，95%CI：0.24 ～ 0.59，P ＜ 0.001）；BRCA野生型/HRD阳性患者中位PFS时间分别为9.3个月和3.7个月（HR ＝ 0.38，95%CI ：0.23 ～ 0.63，P ＜ 0.001）；BRCA野生型/HRD阴性患者中位PFS时间分别为6.9个月和3.8个月（HR ＝ 0.58，95%CI ：0.36 ～ 0.92，P ＝ 0.02）。研究表明尼拉帕利维持治疗为不同BRCA和HRD状态的铂敏感复发患者带来不同程度的生存获益。在NOVA研究中，不论为何年龄组和化疗反应状态，在gBRCA突变和非gBRCA突变者中，接受尼拉帕利维持治疗的铂敏感复发患者PFS均改善。OS分析显示，在尼拉帕利组和安慰剂组中，gBRCA突变患者的中位OS时间分别为43.6个月和41.6个月（HR ＝ 0.93，95%CI ：0.633 ～ 1.355），非gBRCA突变患者的中位OS时间分别为31.1个月和36.5个月（HR ＝ 1.10，95%CI ：0.831 ～ 1.459）。
在 整 体 人 群 中，25%的患者进展后治疗相关信息缺失，采用逆概率删失加权法（inverse probability of censoring weighting，IPCW）调整后续PARP抑制剂的应用。应用IPCW后，在尼拉帕利组和安慰剂组中，gBRCA突变患者的中位OS时间分别为43.8个月和34.1个月（HR ＝ 0.66，95%CI ：0.44 ～ 0.99），非gBRCA突变患者的中位OS时间分别为31.3个月和35.9个月（HR ＝ 0.97，95%CI ：0.74 ～ 1.26）。
3.2.2 NORA研究 该研究是对中国铂敏感复发卵巢癌患者开展的采用尼拉帕利个体化起始剂量的Ⅲ期随机对照研究。在整体人群中，尼拉帕利组和安慰剂组患者的中位PFS时间分别为18.3个月和5.4个 月（HR ＝ 0.32，95%CI ：0.23 ～ 0.45，P ＜0.0001）。亚组分析提示，在尼拉帕利组和安慰剂组中，gBRCA突变患者的中位PFS时间分别为NR和5.5个月（HR ＝ 0.22，95%CI：0.12 ～ 0.39，P ＜0.0001）；非gBRCA突变患者中位PFS时间分别为11.1个月和3.9个月（HR ＝ 0.40，95%CI：0.26 ～ 0.61，P ＜ 0.0001）。该研究表明采用尼拉帕利个体化起始剂量可为不同BRCA状态的中国铂敏感复发患者带来生存获益。在NORA研究中，不论为何化疗反应状态、前次含铂化疗后6 ～ 12个月或≥ 12个月疾病进展，在gBRCA突变和非gBRCA突变者中，接受尼拉帕利维持治疗的铂敏感复发患者均能改善PFS。另外，无论是否接受二次肿瘤细胞减灭术，尼拉帕利维持治疗均可改善患者PFS。
3.3 氟唑帕利相关研究
FOZCUS-2研究是针对铂敏感复发卵巢癌患者维持治疗的Ⅲ期临床研究。结果显示，氟唑帕利组和安慰剂组患者的中位PFS时间分别为12.9个月（中位PFS时间尚未成熟，12.9个月为根据K-M曲线预测值）和5.5个月（HR ＝0.25，95%CI ：0.17 ～ 0.36，P ＜ 0.0001），亚组分析显示，gBRCA突变人群复发或死亡风险降低86%（HR ＝ 0.14，95%CI：0.07 ～ 0.28），非gBRCA突变人群复发或死亡风险降低54%（HR ＝ 0.46，95%CI ：0.29 ～ 0.74）。该研究表明氟唑帕利可为不同BRCA状态的中国铂敏感复发患者维持治疗后带来PFS获益。3.4 PARP抑制剂维持治疗后的再次维持治疗 OReO研究是针对既往接受过多线治疗和一次PARP抑制剂维持治疗且末次含铂化疗达到CR/PR的复发性卵巢癌患者，再次应用奥拉帕利维持治疗的Ⅲb期随机对照研究。
结果显示，奥拉帕利再次维持治疗对比安慰剂组，BRCA突变患者中位PFS时间分别为4.3个月和2.8个月（HR ＝ 0.57，95%CI ：0.37 ～0.87，P ＝ 0.022）；非BRCA突变患者中位PFS时间分别为5.3个月和2.8个月（HR ＝ 0.43，95%CI ：0.26 ～0.71，P ＝ 0.0023），其中BRCA野生型/HRD阳性患者中位PFS时间分别为5.3个月和2.8个月（HR＝0.52，95%CI ：0.26 ～ 1.10）；BRCA野生型/HRD阴性患者中位PFS时间分别为5.4个月和2.8个月（HR ＝ 0.49，95%CI ：0.21 ～ 1.23）。研究表明奥拉帕利再次维持治疗对不同BRCA和HRD状态的患者可有一定程度的PFS获益。
值得注意的是，与BRCA突变组相比，非BRCA突变组再次奥拉帕利维持治疗的PFS获益较大，分析发现非BRCA突变组中PARP抑制剂先后使用不同种类的比例高于BRCA突变组。基于以上临床研究证据，对于含铂化疗达到CR或PR的铂敏感复发全人群患者，推荐奥拉帕利、尼拉帕利和氟唑帕利维持治疗，基于获益程度，对BRCA突变患者为1类推荐，对BRCA野生型/HRD阳性患者和BRCA野生型/HRD阴性患者为2A类推荐。对既往应用PARP抑制剂维持治疗6个月以上者，推荐可以再次应用奥拉帕利维持治疗（2B类推荐），先后应用不同的PARP抑制剂是否更加获益值得进一步临床研究验证。
4 复发性卵巢癌的后线治疗
对既往接受大于二线化疗的复发性卵巢癌患者的治疗为后线治疗。后线治疗患者的一般状况较差，对药物反应不敏感，可供临床选择的有效药物比较缺乏，而PARP抑制剂相对于细胞毒性化疗药物毒性较小，用于后线治疗具有一定的优势。多种PARP抑制剂相继获得美国FDA或中国NMPA批准用于多次复发的卵巢癌的后线治疗，为此类患者提供了“去化疗”的治疗选择。
4.1 铂敏感复发卵巢癌的治疗
对铂敏感复发卵巢癌患者应该首选含铂化疗方案，但对于难以耐受含铂化疗、对铂类药物过敏、不再同意接受化疗者，有必要探索其他替代治疗方案。
4.1.1 奥拉帕利相关研究
4.1.1.1 SOLO-3研究 该研究是应用奥拉帕利单药治疗既往接受了二线及以上化疗的gBRCA突变铂敏感复发卵巢癌患者的Ⅲ期随机对照研究，结果显示，与由医生自主决定的不含铂类的化疗方案相比，奥拉帕利单药治疗显著提高了患者的客观缓解率（objective response rate，ORR）[72.2% ∶ 51.4%，比值比（odds ratio，OR）＝ 2.53，95%CI：1.40 ～ 4.58，P ＝ 0.002]，奥拉帕利组和化疗组的独立盲法评估的中位PFS时间分别为13.4个月和9.2个月（HR ＝0.62，95%CI ：0.43 ～ 0.91，P ＝ 0.013）。最终生存分析显示，奥拉帕利组和化疗组患者的中位OS时间分别为34.9个月和32.9个月，两组比较差异无统计学意义（HR ＝ 1.07，95%CI：0.76 ～ 1.49，P ＝0.714），可能与25%的化疗组患者提前退出研究影响评估OS相关。4.1.1.2
CLIO研究
在BRCA野生型铂敏感复发的EOC患者中，与标准治疗（卡铂联合多柔比星脂质体/吉西他滨）相比，奥拉帕利单药治疗的ORR、疾病控制率、中位PFS时间、中位OS时间比较差异均无统计学意义。
4.1.1.3 LIGHT研究 是基于BRCA突变和HRD状态评估铂敏感复发EOC患者接受奥拉帕利治疗的研究。结果显示，gBRCA突变、sBRCA突变、BRCA野生型/HRD阳性、BRCA野生型/HRD阴性患者的ORR分别为69%、64%、29%、10% ；中位PFS时间分别为11.0个月、10.8个月、7.2个月、5.4个月 ；18个月的OS率分别为88.0%、86.4%、78.6%、59.6%。
4.1.2 尼拉帕利相关研究4.1.2.1 QUADRA研究 在尼拉帕利单药治疗既往接受过三线及以上治疗的铂敏感复发卵巢癌患者中，BRCA突变患者的ORR为39%，HRD阳性患者的ORR为26%。
4.1.2.2 AVANOVA2研究 该研究是一项比较尼拉帕利联合贝伐珠单抗或尼拉帕利单药治疗不限既往治疗线数的铂敏感复发EOC患者的Ⅱ期随机对照研究。结果显示，中位随访时间16.9个月，在尼拉帕利联合贝伐珠单抗治疗组和尼拉帕利单药治疗组中，患者的中位PFS时间分别为11.9个月和5.5个月（HR ＝ 0.35，95%CI：0.21 ～ 0.57，P ＜ 0.0001），ORR分别为60%和27%（OR ＝ 4.23，P ＝ 0.001）。其中，BRCA突变患者中位PFS时间分别为14.4个月和9.0个月（HR ＝ 0.49，95%CI ：0.21 ～ 1.15）；BRCA野生型/HRD阳性患者中位PFS时间分别为11.9个月和4.1个月（HR ＝ 0.19，95%CI：0.06 ～ 0.59）；BRCA野生型/HRD阴性患者中位PFS时间分别为11.3个月和4.2个月（HR ＝ 0.40，95%CI：0.19 ～ 0.85）。生存分析显示，尼拉帕利联合贝伐珠单抗治疗组和尼拉帕利单药治疗组患者的中位OS时间分
