延长药物的作用时间，稳定药动学特性，降低药物使用频次，改善患者生活质量，提升患者用药依从性，从而保障药物疗效，一直是疾病治疗领域的需求。一个世纪以来，人们一直尝试各种物理或化学手段，研发作用时间更长的糖尿病治疗药物，尤其是蛋白多肽类注射药物。
新型降糖药物GLP⁃1受体激动剂（GLP⁃1RA）的发展，经历了从短效GLP⁃1RA（如艾塞那肽，需每日2次皮下注射）到长效GLP⁃1RA（如利拉鲁肽，每日1次，皮下注射）再到超长效GLP⁃1RA（如度拉糖肽和司美格鲁肽，每周1次，皮下注射）的发展历程。GLP⁃1RA是ADA和中华医学会糖尿病学分会推荐的强效降糖药物，具有低血糖风险小、兼具体重和心血管保护等代谢获益的特点。在欧美国家上市后的临床使用中，较长时间的观察数据提示，注射频次更低的周制剂GLP⁃1RA类药物，在患者偏好度和依从性方面具备一定优势，同时积累了大量证据，获得多个专业指南的广泛认可。
根据市场调研和新闻数据，GLP⁃1RA在欧美等临床实践中，已成为主流T2DM治疗药物，中国尽管有多个GLP⁃1RA上市，但其临床使用仍十分有限。GLP⁃1RA周制剂类药物对于中国广大医生和患者仍属于较新的治疗药物。目前国内上市的GLP⁃1RA周制剂包括艾塞那肽微球、洛塞那肽、度拉糖肽和司美格鲁肽。本文对于GLP⁃1RA周制剂进行概述，聚焦中国人群相关试验等证据，促进临床医生更好地了解这类药物，进而帮助适用的中国T2DM患者。
一、药理学特征
GLP⁃1RA研发过程中需要攻克其作为多肽类药物半衰期短、稳定性差、生物效率低、易被蛋白酶水解和肝肾清除等缺点。早期短效GLP⁃1RA多采用分子修饰和化学修饰的方法延长药物半衰期，从而提高其在血液中的作用时间。在分子修饰中，常用方法是改造多肽链中容易被蛋白酶水解的位点，一些其他氨基酸残基替换有助于提高药物顺应性以及增强蛋白链间连接。除分子修饰外，化学修饰是延长蛋白质类药物半衰期的有效途径之一，即一种将较小分子量蛋白质类药物共价连接到较大分子量分子的技术，也是GLP⁃1RA周制剂延长其作用时间的主要机制。4种药物均在我国开展了基于中国人群的药效及药代动力学（PK/PD）研究，其主要研究结果证明，在中国人群中GLP⁃1RA类药物的PK/PD特征表现与其他种族和国家的人群表现一致，无明显种族特异性。4种GLP⁃1RA周制剂分子结构修饰特点和药物特征见图1。
二、疗效安全性总结
4种GLP⁃1RA周制剂均在我国开展了注册3期临床研究，包括艾塞那肽的亚洲人群研究（联合口服药）、司美格鲁肽的SUSTAIN⁃CHINA研究（联合二甲双胍），度拉糖肽的AWARD⁃CHN1研究（单药）、AWARD⁃CHN2研究（联合二甲双胍和/或磺脲类药物）［25］，洛塞那肽的PLEASE1研究（单药）［26］和PLEASE2研究（联合二甲双胍）。各项研究入组标准与基线特征见表1。
1.单药治疗：
目前在中国完成的单药治疗注册临床研究的GLP⁃1RA周制剂仅有度拉糖肽和洛塞那肽两种，国家药监局依据两个注册临床研究的结果，批准了上述两种药物的单药治疗适应证，保证了有单药治疗需求患者的临床应用。AWARD⁃CHN1和PLEASE1研究纳入人群不尽相同，其HbA1c降幅总结见图2。
除了降糖疗效结果，PLEASE1研究也展示了洛塞那肽一定的特殊性，与其他GLP⁃1RA不同，其对于体重、血压、血脂的影响微弱，提示其除降糖外是否具有其他GLP⁃1RA类似的心血管及代谢改善作用等，尚需进一步验证。AWARD⁃CHN1研究中度拉糖肽对照组使用格列美脲，证实其在初治T2DM患者中优于传统口服降糖药物（OAD）的降糖疗效和安全性。除研究本身所展示的数据外，提示我们思考GLP⁃1RA适用人群，对于需要启动磺脲类药物来获得降糖疗效的患者，或许GLP⁃1RA单药治疗可获得更佳的血糖控制。
2.联合治疗：
在实际临床使用中，GLP⁃1RA常被考虑在OAD无法获得良好的血糖控制时，与以二甲双胍/磺脲类为代表药物的口服药联合使用，因此基于上述背景治疗3期临床研究中所披露的疗效和安全性结果，对于临床实践有重要参考价值。从基线特征来看，4种药物联合治疗研究有一定相似性，各自具备一定特点。在降糖疗效方面，艾塞那肽微球、度拉糖肽临床主要剂量1.5mg、司美格鲁肽临床主要剂量0.5mg均可使HbA1c较基线下降约1.5%，司美格鲁肽在提高剂量后获得高达1.8%的HbA1c降幅，而洛塞那肽降糖疗效在PLEASE2研究中显示HbA1c较基线降幅约1.1%。在HbA1c达标率方面，人源性GLP⁃1RA周制剂度拉糖肽和司美格鲁肽在两个剂量组均可获得超过50%的达标率。在其他代谢指标的变化方面，与单药治疗类似，洛塞那肽在PLEASE2研究中显示对体重、血压、血脂影响微弱，而艾塞那肽微球、度拉糖肽和司美格鲁肽均表现出比较明显的降糖外的代谢获益。研究中的对照药物设计也为GLP⁃1RA临床应用提供比较疗效证据。艾塞那肽微球对照药物为短效艾塞那肽制剂，其得到的研究结论证实艾塞那肽微球的降糖疗效优于短效艾塞那肽，但体重改善以短效艾塞那肽制剂更为显著；度拉糖肽AWARD⁃CHN2研究对照药物为甘精胰岛素，研究结论证实与胰岛素起始治疗相比，度拉糖肽治疗在血糖控制、体重改善及低血糖发生风险上优于甘精胰岛素，为中外糖尿病指南中推荐GLP⁃1RA优先于胰岛素使用提供中国证据。
3.优质达标：
在新型降糖药物问世之前，如何能够安全地使T2DM患者血糖达标，是糖尿病管理中面临的重要挑战，使患者血糖达标的同时减少低血糖和体重增加，是临床医生追求的理想降糖目标，被称为“优质达标”概念。基于GLP⁃1RA强效的降糖以及良好的安全性和体重获益，在近些年的GLP⁃1RA研究中，多探讨达到包含HbA1c达标、无低血糖发生和无体重增加甚至体重获益的复合终点的患者比例。度拉糖肽和司美格鲁肽进行了相关复合重点的探索分析。（图2）
4.心血管结局研究中的亚组表现：
在4种GLP⁃1RA周制剂中，艾塞那肽微球、度拉糖肽和司美格鲁肽均完成了心血管结局研究（CVOT）。此3项CVOT研究种均纳入部分亚洲或亚太地区受试者，在敏感性分析中，亚太地区受试者表现出与整体一致或更优的趋势（图3）。艾塞那肽微球和司美格鲁肽证实其心血管安全性，司美格鲁肽CVOT研究同时观察到对于合并冠状动脉硬化性心血管疾病（ASCVD）T2DM患者心血管保护作用。度拉糖肽研究证实其在广泛T2DM患者中（无论是否合并ASCVD）的心血管保护作用，且是GLP⁃1RA中唯一具备心血管疾病一级预防证据的药物。
5.安全性结果：
在总体安全性结果方面，4种GLP⁃1RA周制剂差异不大，与GLP⁃1RA日制剂相似，胃肠道反应仍为最主要的安全性事件，如恶心、呕吐及腹泻等，多为轻、中度且为一过性，多数患者可以耐受。GLP⁃1RA给药可能引起的低血糖风险低，仅在与本身具有低血糖风险的OAD联合使用时，需要考虑适当降低口服给药剂量或停药，或联合低血糖风险较低的OAD。另外，与其他GLP⁃1RA一致，周制剂并不会引起胰腺和甲状腺不良事件，在中国人群进行的相关研究也并未观察到值得关注安全性信号。
6.装置比较：
虽然同为每周1次注射的GLP⁃1RA，4种药物注射装置也不尽相同。除艾塞那肽微球仍需混悬外，洛塞那肽、度拉糖肽和司美格鲁肽均无需混悬，从而保证患者在使用过程中注射剂量的均一性和操作的简便性。另外，作为周制剂度拉糖肽和洛塞那肽均采用固定剂量，而司美格鲁肽为可调剂剂量笔，使患者能够使用同一个装置完成必要的剂量递增需求。度拉糖肽注射装置为一次性使用，每次注射使用1支新的注射装置，自动给药，无需安装针头，使给药操作流程更加简便。
尤其对于老年患者或对于装置的简便性有需求者，度拉糖肽注射装置更有优势，研究也显示其治疗依从性高于其他GLP⁃1RA。在欧美等有GLP⁃1RA周制剂使用经验的国家，关于患者偏好、满意度以及注射体验的真实世界研究已经发表，中国目前尚无相关真实世界证据。来自中国医生和患者的注射治疗需求调研中显示，每日注射治疗负担是医生和患者关注的首要问题，而周制剂可更好地满足患者需求。另外，度拉糖肽装置设计可降低注射疼痛，可能对患者起始注射治疗更有帮助。
三、临床指导意见
在ADA指南的决策环中指出，以患者为中心的T2DM血糖管理应考虑影响治疗选择的特殊因素，其中除体重和低血糖风险外，还强调用药频次，也提出需要优化患者的依从性和持续性。国外GLP⁃1RA周制剂依从性已得到广泛验证。周制剂可改善我国T2DM患者治疗依从性，从而优化糖尿病治疗管理及相应治疗方案的效果。在2021年ADA指南中，GLP⁃1RA类药物在合并ASCVD及其ASCVD高风险患者（年龄≥55岁且合并冠状动脉、颈动脉或下肢动脉狭窄＞50%，或左心室肥厚）、慢性肾病的部分患者中可无需考虑患者的HbA1c和二甲双胍的使用，而直接起始，其中具有明确心血管获益的GLP⁃1RA如度拉糖肽和司美格鲁肽应优先考虑。
2020年中国T2DM防治糖尿病指南中，GLP⁃1RA类药物在合并ASCVD及其ASCVD高风险的患者、慢性肾病的部分患者中可无需考虑HbA1c而直接起始，其中有明确心血管获益的GLP⁃1RA如度拉糖肽，司美格鲁肽和利拉唐肽应优先考虑。同时，中外指南对于GLP⁃1RA的注射治疗推荐均优先于胰岛素治疗，GLP⁃1RA类药物是T2DM患者起始注射治疗的优选药物。基于GLP⁃1RA周制剂在中国临床研究的公布数据，本文对于4种药物在临床中的使用推荐意见如下：1.周制剂的有效性和安全性得到广泛证实，在中国人群中安全有效。2.为提高患者依从性，推荐有条件的患者使用周制剂。
3.根据周制剂特征与差异，也需考虑患者实际情况作选择：
（1）对于仅有降糖需求的患者推荐洛塞那肽或艾塞那肽微球；（2）对于有明显减重需求的患者在考虑其他治疗需求的同时，推荐GLP⁃1RA类药物的优先选择顺序为司美格鲁肽>度拉糖肽>艾塞那肽微球>洛塞那肽；（3）对于已合并心血管疾病的患者推荐度拉糖肽和司美格鲁肽；（4）对于合并心血管危险因素且对心血管事件需要一级预防的患者推荐度拉糖肽。
4.4种GLP⁃1RA周制剂特点及推荐详见表2。
四、小结GLP⁃1RA周制剂中国临床研究为使用该类药物提供重要依据。4种GLP⁃1RA类药物具备不同特点，可根据患者实际情况进行相应选择。推动GLP⁃1RA周制剂类药物在中国的临床使用，可促进T2DM患者更好地控制血糖，提高生活质量。
