1 方法
1.1 共识的制订步骤及标准
本共识的制定主要基于以下标准：2011 年美国医学研究所发布的关于临床实践指南的定义，通过系统综述生成的证据以及对各种备选干预方式的利弊评价之后提出的最优指导意见；2013 年世界卫生组织（WHO）发布的《世界卫生组织指南制订手册》；2016 年中华医学会发布的《制订 / 修订 < 临床诊疗指南 > 的基本方法及程序》。并将按照卫生保健实践指南的报告条目制作指南计划书和正式指南文件。
1.2 临床问题、证据检索依据及推荐意见形成
1.2.1 临床问题
临床问题来源于临床实践及相关 文 献 预 检 索， 对 2 型 糖 尿 病（type 2 diabetes，T2DM） 合 并 慢 性 肾 脏 病（chronic kidney disease，CKD）诊疗经验丰富的一线临床医师、临床药师进行2 轮问卷征集、访谈，并通过对参与本共识撰写的专家开展线上调研和讨论座谈，纳入本共识的临床问题以及对目前诊疗方法的归纳总结。
1.2.2 指 南 检 索 和 临 床 证 据 检 索
系 统 检 索PubMed、EMBase、Cochrane Library、中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台和中国生物医学文献数据库（CBM），以及指南发布网站〔包括英国国家临床优化研究所（National Institute for Healthand Clinical Excellence，NICE）、 苏 格 兰 院 际 指 南网 络（Scottish Intercollegiate Guidelines Network，SIGN）、WHO 官 网（https://www.who.int/）和中华人民共和国国家卫生健康委员会官网（https://www.nhc.gov.cn/）〕。临床证据检索时间为建库至 2022-05-08，限定语种为英文或中文，以“2 型糖尿病，Type 2 Diabetes， 肾 病，nephropathy，nephrosis，nephroma，the kidney disease，肾功能不全，联用，联合用药，combination，多重用药，Polypharmacy”为检索词。检索纳入包含 T2DM 合并 CKD 患者，其中年龄 >65 岁界定为老年患者。检索结果获得去重后中英文文献 2 262 篇，精筛后获得安全性相关文献76 篇。
明确文献的检索策略和纳入、排除标准后，两组共识专家组成员按照题目、摘要和全文的逐级顺序独立进行文献筛选，然后根据预先设计的资料提取表对纳入的文献进行信息提取。存在分歧时通过咨询第三方循证方法学专家的意见，讨论解决。1.2.3 证据等级评价 共识专家组对证据进行评价，评价工具为牛津循证医学中心临床证据水平分级和推荐级别（OCEBM）。本共识推荐建议的等级依据 OCEBM 和 GRADE 推荐强度分级情况，根据证据质量、利弊权衡、患者意愿、价值观、干预的成本和可及的资源等综合考量形成推荐强度，分为 A、B、C、D 级。纳入的参考文献共 76 篇，其中推荐级别Ⅰ级的参考文献为 70 篇（92.11%），推荐级别Ⅱ级的参考文献为 6 篇（7.89%），详见表 1。
1.2.4 共识推荐意见的形成 证据评价组负责证据评价、起草证据总结。证据质量基于 OCEBM 证据等级评价。指南共识专家组成员通过德尔菲法对推荐意见达成共识后，最终由指南指导委员会审定通过。同行评审主要包括：问题的审核、审核证据表和完整的推荐意见方案（指南小组会议方式进行），秘书组负责记录对意见的反馈和所有的改动。
1.2.5 共识注册 本专家共识已在国际实践指南注册平台（Global Practice Guidelines Registry Platform，http：//www.guidelines-registry.cn/国内版）进行注册（注册号：IPGRP-2021CN261）2 T2DM 合并 CKD 概况
2.1 流行病学
糖尿病已成为一个严重的全球公共卫生问题，2019 年全球糖尿病患病率约为 9.3%（4.63亿人），预计 2045 年将增加至 10.9%（7 亿人）。持续的高血糖水平会导致全身血管损伤，影响心脏、眼睛、肾脏和神经，并导致各种并发症。其中，CKD 是糖尿病严重的伴发症，糖尿病肾病（diabetickidney disease，DKD）最为常见。CKD 是以肾脏结构和 / 或肾功能持续异常为特点的临床综合征，全球 CKD 发病率为 8%~16%。超过 40% 的糖尿病患者可能会发展为 CKD，患者大多数为早期 CKD（CKD 1~2 期）；有些患者将进展为需要透析和 / 或移植的终末期肾脏病。根据年龄分层分析发现，≥ 65 岁的 T2DM 患者的 CKD 患病率高达 58.7%，且分期更晚。
2.2 T2DM 合并
CKD 多重用药的国内外指南或共识现状 目前国内外未见较为全面的 T2DM 合并 CKD患者的临床多重用药安全指南，已颁布的部分指南只考虑了一种共病，对于如何管理多病共存患者的具体建议有限。国内外发布的有关老年人潜在不适当 用 药（potentially inappropriate medications，PIM）的判断标准共 15 个，但只有 Beers 老年人潜在性不适当用药规范（AGSBeers Criteria®）中涉及少部分不良的药物 - 药物相互作用（adverse drug-druginteractions，ADI）内容。因此，T2DM 合并 CKD 患者临床多重用药安全共识亟待制订、颁布，以避免或减少多药联用时ADI带来的损害，提高安全用药水平。
2.3 糖尿病合并
CKD 的治疗目标和策略 糖尿病合并 CKD 患者应采用综合治疗策略，以降低心血管疾病的风险和肾脏疾病进展为主要治疗目标，并需要严格控制心血管危险因素包括高血压、高血糖、血脂异常、吸烟、肥胖等，有效缓解蛋白尿、避免使用肾毒性药物和调整药物剂量，以延缓 CKD 进展。肾小球滤过率（GFR）是评价肾脏功能的重要指标之一，根据估算肾小球滤过率（eGFR）来进行CKD 的肾功能分期。经研究发现尿白蛋白 / 肌酐比值（UACR）和 eGFR 下降均为终末期肾脏病和心血管死亡的独立危险因素，且二者具有协同作用。肾功能分期参考改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）制订的 2012 年版临床实践指南分期标准，详见表 2。
2.3.1 降糖治疗 血糖控制可延缓 CKD 的进展，对于以预防并发症为主要目标的患者，糖化血红蛋白（HbA1c）控制推荐目标值可适当放宽，推荐目标值：HbA1c<6.5% 或 HbA1c<7.0%；对于有多种合并症或低血糖风险高的患者，HbA1c 可在较高的推荐目标值，如：HbA1c<7.5% 或 HbA1c<8.0%。降糖达标可缓解蛋白尿加重或进展以及减少发展为 CKD 3 期患者的比例，且对于已有大量蛋白尿的患者，可逆转其为微量蛋白尿或正常蛋白尿。降血糖药物主要包括胰岛素、双胍类、磺脲类、格列奈类、α糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮（TZD）类、二肽基肽酶 4（DPP-4）抑制剂、钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2抑制剂（SGLT2i）和胰高血糖素样肽 1 受体激动剂（GLP-1RA）等药物。1 型糖尿病（T1DM）患者需要胰岛素治疗，而对于 T2DM 患者，有许多治疗选择和组合。由于 CKD 患者的胰岛素和其他药物的清除率降低，因此这类人群更易发生低血糖，降糖药物种类和剂量可能需要随着肾功能水平而调整。
2.3.2 降压治疗 控制 CKD 患者的高血压不仅可以减缓肾损伤的进展，还可以降低心血管疾病的风险。糖尿病合并 CKD 的降压治疗，在尿白蛋白排泄率（AER）<30 mg/24 h 时，降压目标值为收缩压（SBP）≤ 140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），舒张压（DBP）≤ 90 mm Hg；在 AER>30 mg/24 h 时，降压目标值为SBP ≤ 130 mm Hg，DBP ≤ 80 mm Hg。无蛋白尿的 CKD 高血压患者，可选用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、钙离子通道阻滞剂（CCB）、噻嗪类利尿药中的 1 种或 2 种治疗，若不能控制可继续联合 α- 受体阻滞剂、β- 受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）等；有蛋白尿的 CKD 高血压患者，首选 ACEI 或 ARB 联合或不联合 CCB，若不能控制，可在此基础上联合α- 受体阻滞剂、β- 受体阻滞剂、噻嗪类利尿剂、MRA 等；严重高血压患者可选择 2 种或 2 种以上的降压药物联合治疗。
2.3.3 调脂治疗 血脂异常与糖尿病合并 CKD 患者风险之间存在关联，通过他汀类药物调节血脂可降低心血管疾病事件和死亡率。研究表明他汀类药物在 CKD 末期和移植后的调脂及预防心血管疾病（CVD） 事件方面是安全有效的。
2.3.4 降尿酸治疗 高尿酸血症是 CKD 发展的危险因素，且与 CKD 的全因死亡率相关，降低血尿酸水平可改善肾损伤。别嘌醇在肾功能不全时易在体内蓄积，增加中毒风险，禁用于 CKD 5 期患者；非布司他在轻度至中度肾功能不全甚至终末期 CKD 的患者中无需调整剂量，其可以减缓 CKD 3 期和 CKD4 期无症状高尿酸血症患者的 eGFR 下降。苯溴马隆不推荐 CKD 4 期及以上患者使用，禁用于有肾结石的患者。为避免肾功能受损影响药物代谢和排泄导致药物蓄积中毒，应根据肾功能分期合理选择降尿酸药物。
3 糖尿病合并 CKD 患者联合用药风险和监测建议
3.1 糖尿病合并
CKD 患者使用降糖药的风险和监测建议 临床研究结果显示降糖达标可使早期糖尿病患者或早期 CKD 患者主要肾脏终点事件发生率降低20%，且对于已有大量蛋白尿的患者，可逆转其为微量蛋白尿或正常蛋白尿。T2DM 合并 CKD 患者宜根据肾功能情况个体化选择口服降糖药并根据肾脏损害程度调整剂量，详见表 3。
3.2 糖尿病合并
CKD 患者联合使用降糖药的风险和监测建议 联合多种降糖药物同时治疗时，可能增加低血糖风险，主要药物包括胰岛素、磺脲类和非磺脲类胰岛素促泌剂等。临床上常用降糖药物联用的风险和监测建议详见表 4。
3.3 糖尿病合并
CKD 患者降糖药与降压药、调脂药联用的风险及监测建议 糖尿病合并 CKD 患者降糖药物与其他药物联用不可避免而且非常普遍，多药联用可能增加 ADI 风险，部分会导致严重的后果。鉴于此，关注这类患者多重用药的风险，并提出管理措施，以避免或减少多药联合治疗时药物相互作用带来的损害。血压、血脂异常与糖尿病合并 CKD 患者心血管疾病事件和死亡率之间存在关联。对于有蛋白尿的CKD高血压患者，ACEI/ARB可作为首选降压药物，但使用时需注意其与降糖药物之间的联合用药风险；例如吉非罗齐可用于糖尿病合并 CKD 患者的调脂治疗，对 CYP2C8 具有不可逆的抑制作用，易与其他药物发生药物相互作用，详见表 5。
3.4 糖尿病合并
CKD 患者降糖药与其他药物联用的风险及监测建议 糖尿病合并 CKD 患者除严格控制血糖、血压、血脂等心血管以及肾脏病进展高危因素外，还会合并其他慢性疾病，包括心力衰竭、血栓栓塞、感染等，需要警惕 CKD 患者使用其他药物及多药联用的用药风险，详见表 6~9。
4 老年患者药物治疗特征及多因素风险管控
4.1 老年糖尿病合并
CKD 患者药物治疗特征 基于老年人生理特征和糖尿病合并 CKD 患者多重用药特点，老年糖尿病合并CKD患者还存在以下的用药风险。
4.1.1 糖尿病合并 CKD 老年患者，血清白蛋白的显著减少会改变药物的分布容积并影响其清除率，多药并用时更易引起不良反应。
4.1.2 老年糖尿病患者血糖控制目标与其他人群不同，更需要注意避免低血糖。根据《中国成人 2 型糖尿病患者糖化血红蛋白控制目标及达标策略专家共识》以及《中国老年糖尿病诊疗指南（2021 年版）》，对于年龄较大的患者，HbA1c 目标值较为宽松时可能实现获益。如合并 CKD 1~3a 期的老年糖尿病患者 HbA1c 目标值宜 <7.5%，3b 期及以上患者HbA1c 目标值宜 <8.0%，不合并其他终末期慢性疾病的老年糖尿病透析患者 HbA1c 目标值宜 <8.5%。对于使用低血糖风险较高的药物（如胰岛素、磺脲类药物、格列奈类药物等）的患者需特别警惕低血糖风险。
4.1.3 老年糖尿病合并 CKD 患者还通常合并有心血管疾病以及认知功能障碍等，因此老年糖尿病合并CKD 患者的预后较单纯 T2DM 或单纯 CKD 患者更差。
4.1.4 老年糖尿病合并 CKD 患者应注意急性肾损伤（AKI）的风险。很多药物具有肾损伤的风险，如某些抗菌药物、非甾体类抗炎药、某些中草药等。合并心血管疾病、脓毒血症及急性高血糖和酮症酸中毒等，亦可诱发急性肾损伤。使用时应严格掌握用药剂量及疗程，同时加强肾功能监测。
4.2 老年糖尿病合并
CKD 患者药物治疗多因素风险管控 糖尿病合并 CKD 的老年患者在使用降糖药物合并用药期间存在多因素风险，应仔细回顾、整理、评估并列出管控规划。
4.2.1 做好疾病进展风险评估与管理，制定多重用药风险管控规划。
4.2.2 根据老年患者生理特点、药物代谢特征、用药依从性等情况，评估用药方案合理性与安全性风险。
4.2.3 制定个体化治疗目标，对患者用药进行分层管理。指导患者正确服药，并建立有效沟通与反馈。
4.3 老年糖尿病合并 CKD 患者常用药物风险管理
4.3.1 老年患者机体对 β- 受体阻滞剂敏感性降低，且该类药物本身的内在拟交感活性对糖代谢产生不利影响，建议使用选择性 β1- 受体阻滞剂或兼有α1- 受体阻断作用的 β- 受体阻滞剂。同时定期评估、管理血压及心率。为了避免掩盖低血糖症状，有反复低血糖发作史的患者应慎用β-受体阻滞剂。
4.3.2 合并缺血性心脏病者，推荐抗凝和抗血小板聚集治疗，并可酌情选用新型降糖药物。
4.3.3 合并 CKD 3 期的心力衰竭患者，可酌情使用 ACEI、ARB、β- 受体阻滞剂；若症状不缓解，加用 MRA。当患者合并射血分数下降时，可选用沙库巴曲缬沙坦替换 ACEI/ARB，或使用新型 MRA 如Finerenone 等。
4.3.4 糖尿病合并 CKD 患者，如使用 ACEI/ARB 类肾素-血管紧张素系统阻滞剂，当血清肌酐小幅增加，但与基线水平相比增幅 <30%，且血容量充足时，仍可继续使用。
4.3.5 对合并高血压的老年糖尿病肾病患者或肾功能已受损者，降低血压应避免联合使用非甾体类抗炎药、抗高血压药中的利尿剂、ACEI 和 ARB，以减少高钾血症、AKI 等不良事件发生。
4.3.6 T2DM 肾功能正常或伴有轻度肾功能损伤的患者，常规补充维生素 D 或 ω-3 脂肪酸，并不能降低CKD 发病率或延缓 eGFR 下降，因此不建议常规补充维生素 D 或 ω-3 脂肪酸。
4.3.7 CKD 患者出现贫血，血红蛋白（Hb）<100 g/L时，建议使用促红细胞生成素或联合铁剂治疗。
4.3.8 当 CKD-G3b 级患者需要使用对比剂进行影像学诊断时，可进行预防性水化治疗，造影剂前 3~4 h至造影剂后 4~6 h：每小时静脉滴注 0.9% 氯化钠溶液 1 ml/kg。应用过程中严密观察，避免心力衰竭。
5 糖尿病合并 CKD 患者特殊合并用药的临床常见问题及推荐建议
5.1 糖尿病合并 CKD 患者，使用阿司匹林对出血风险的影响？
【推荐意见】（1）糖尿病合并 CKD 患者建议谨慎使用阿司匹林。（1a，A）（2）阿司匹林对糖尿病伴 CKD 患者心血管疾病的一级预防，获益是否大于出血风险，尚无明确的结论。（1a，A）（3）不推荐非老年糖尿病患者常规使用阿司匹林进行心血管事件一级预防。（1a，A）（4）针对老年糖尿病患者心血管疾病的预防，建议从小剂量阿司匹林开始使用，并做好个体化评估。（1a，A）
证据：一项 Meta 分析表明，在 CKD 患者中预防性使用低剂量阿司匹林可一定程度上预防 CKD 心血管事件的发生，但会使 CKD 患者的出血风险增加1 倍以上，相似结果在多项 RCT 研究也有所展现。因此，存在较高出血风险的 CKD 患者应谨慎使用低剂量阿司匹林。2011 年一项 Meta 评价显示，阿司匹林降低了无心血管疾病的糖尿病患者发生主要不良心血管事件（MACE）的风险，同时也存在出血和胃肠道并发症发生率升高的趋势。而2019 年和 2022 年的两项 Meta 评价似乎得出相反的结论，在评估了 CKD 患者使用阿司匹林一级预防 CVD 的风险和收益后，发现患者的心血管疾病大出血事件的风险增加约 50%，小出血事件增加了1 倍以上，而在获益方面没有明显证据优势。
对于阿司匹林一级预防的推荐为年龄≥ 50 岁且合并至少 1项主要危险因素，且无出血高风险，不推荐心血管低危患者使用阿司匹林。2019 年一项 Meta 分析结果显示，在 60 岁以上亚组中，降低了 9%的 MACE 发生风险，但增加了 24% 的大出血风险，因此建议使用小剂量阿司匹林作为糖尿病患者 CVD的首要预防策略。多个 RCT 研究也认为，对于年龄>70 岁的老年人（伴或不伴有糖尿病）使用阿司匹林作为一级预防出血风险大于获益，老年患者是否应用阿司匹林作为一级预防还需要临床具体评估。
5.2 T2DM 合并 CKD 患者，二甲双胍联用 SGLT2i，是否影响肾功能？
【推荐意见】（1）二甲双胍联用 SGLT2i 对肾脏存在获益。（1b，B）（2）轻至中度 CKD〔eGFR 30~60ml·min-1·（1.73 m2）-1〕的 T2DM 患者，推荐使用二甲双胍和 SGLT2i 双重治疗，以减少肾脏不良结局发生率。（1b，B）（3）eGFR 30~90 ml·min-1·（1.73 m2）-1 并伴白蛋白尿的 T2DM 患者，推荐使用二甲双胍和SGLT2i 双重治疗，以减轻肾功能丧失、预防终末期肾脏病、降低肾病死亡率。（1b，B）注意：SGLT2i 在美国食品药品监督管理局（FDA）说明书中指出，在eGFR<30 ml·min-1·（1.73 m2）-1〔其中达格列净 eGFR<45 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕的成人 T2DM 患者中不建议使用该类药物改善血糖控制水平，但可继续用于降低 eGFR 和减少终末期肾脏疾病的发生风险，透析患者除外。
中华人民共和国国家食品和药品监督管理局（SFDA）规定二甲双胍在 eGFR<45 ml·min-1·（1.73 m2）-1 患者中禁用，而 FDA 规定 eGFR<30 ml·min-1·（1.73 m2）-1 患者禁用。证据：多项 Meta 分析表示，与二甲双胍单药治疗相比，SGLT2i 联合二甲双胍的额外治疗明显且持续降低 T2DM 患者的 HbA1c，未增加严重不良事件的发生风险。2021 年一项 Meta 分析 中 提 到，SGLT2i 明显降低肾脏事件的发生风险，相似结论也出现在几项大型队列研究和 RCT中。在 2021 年一项回顾性研究中提到联用二甲双胍可以消除对 SGLT2i 使用后的 eGFR 水平下降，因此两药联用对肾脏存在获益。
2018 年一项关于 T2DM 伴肾功能损害患者的 2/3 期临床研究的事后分析表明，达格列净可用于治疗 CKD 3a 期患 者〔eGFR ≥ 45 ml·min-1·（1.73 m2）-1 且 < 60ml·min-1·（1.73 m2）-1〕。另外 EMPA-REG研究、DECLARE-TIMI 研究、CREDENCE 研究和 SCORED 研究中 50% 以上患者均为二甲双胍与 SGLT2i 联用治疗，各研究在减轻肾功能丧失、预防终末期肾脏病、降低肾病死亡率方面展示出明显获益，并可将 SGLT2i 适用范围降低至 eGFR ≥30 ml·min-1·（1.73 m2）-1 范围内。
5.3 T2DM 合并 CKD 患者，使用二甲双胍为基础用药时，联用 SGLT2i 与二甲双胍单药相比，是否增加泌尿、生殖系统感染的风险？
【推荐意见】（1）T2DM 患者单用 SGLT2i 或联用二甲双胍时，均应重视生殖系统感染风险，应谨慎选用（1a）。女性患者应用恩格列净时，生殖系统感染风险明显增加，建议谨慎选择和使用，必要时可考虑换用其他品种。（1a，A）（2）T2DM 合并 CKD 患者选用 SGLT2i 时需要关注生殖系统感染高风险。（B）（3）SGLT2i 引起尿道感染的风险尚有争论，选用时应权衡利弊。（B）证据：目前关于 SGLT2i 与二甲双胍联用是否会增加泌尿、生殖系统感染的风险尚存争议。
多项Meta 分析研究提示，与单用二甲双胍相比，SGLT2i会增加尿道感染和生殖系统感染的风险；相似结论也出现在 2022 年一项回顾性队列研究中，与 DPP-4 抑制剂、SU 类降糖药和二甲双胍联用 TZD相比，SGLT2i 作为二甲双胍的辅助用药，生殖系统和尿道感染的风险更高。但也有几项 Meta 分析提示，SGLT2i 与二甲双胍联用的尿道感染的发生率与单用二甲双胍相似，但两者联合治疗组生殖系统感染略高。国内一项纳入 9 项 RCT 研究、3 422 例患者的 Meta 分析表明，与单用二甲双胍相比，联用 SGLT2i 可增加 T2DM 患者治疗期间发生生殖系统感染的风险，但泌尿系统感染风险不存在明显差异。
2017 年一项纳入 3 项 RCT 的 Meta 分析表明，SGLT2i 联合二甲双胍治疗与单用二甲双胍相比，尿道感染和生殖系统感染的相对风险无统计学差异。而 2019 年一项纳入 4 项 RCT、3 749 例患者的 Meta分析结果显示，与二甲双胍单药治疗和 SGLT2i 两组单药治疗相比，联合治疗的尿道感染 RR（95%CI）分别为 1.12（0.77，1.61） 和 0.97 （0.69，1.37）。与二甲双胍单药治疗和 SGLT2i 单药治疗相比，联合治疗的生殖系统感染 RR（95%CI）分别为 2.22（1.33，3.72）和 0.69（0.50，0.96）。
这一结果提示尿道和生殖系统的感染风险增加主要源于 SGLT2i。一篇关于恩格列净剂量与安全性的 Meta 分析提示服用恩格列净的女性患者生殖系统和尿道感染发生率显著高于男性患者。相反 2020 年一项纳入 51 项RCT，24 371 例患者的 Meta 分析显示 SGLT2i 会显著增加 T2DM 患者的生殖器感染的风险，但风险与剂量高低无关。随后 2021 年该团队进一步探索不同剂量对 T2DM 患者的总体疗效，结果显示与低剂量SGLT2i 相比，高剂量 SGLT2i 更容易达到血糖控制目标，同时在血压和体质量方面控制更好。目前针对肾功能不全的 T2DM 患者使用 SGLT2i 与二甲双胍联合治疗的尿道及生殖器感染风险尚无报道。
5.4 ACEI 联合 ARB 在 DKD 人群中，是否增加高钾血症和 AKI 的风险？
【推荐意见】（1）建议临床首选 ACEI 或 ARB 单药治疗，逐渐加量至最大剂量后，再加用 / 换用其他药物以达到所需治疗目标，不推荐联用。（1a，A）（2）两药联用可通过双重阻断肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统（RAAS）来减少 DKD 的蛋白尿，但临床获益仅限于降低蛋白尿，对 GFR 的益处尚不明确。同时存在一定高钾血症和 AKI 的风险。（1a，A）证据：ACEI 和 ARB 属于 RAAS 抑制剂，单药使用可有效控制血压并降低尿蛋白水平。多项 Meta分析表明，两药联用可明显降低糖尿病患者的蛋白尿水平，但不改善终末期肾脏病进展，对全因死亡率和心血管死亡率也无改善。有研究发现，在 DKD 患者中，氯沙坦联合赖诺普利会增加高钾血症和 AKI 的风险，提示两药联用会增加不良事件风险。血钾方面，5 项 Meta 分析均报道了 ARB 与 ACEI 联用会导致血钾显著升高，但有 1 项中文 Meta 分析表示 ARB 与 ACEI 联用并未增加高钾血症的风险。JENNINGS 等在 10 项RCT 的 Meta 分析结果中提到，RAAS 双重阻断会引起血钾平均升高 0.2 mmol/L。
另外，1 项纳入 42 篇RCT 的 Meta 分析发现，大量蛋白尿（>300 mg/d）的 DKD 患者较微量蛋白尿（30~300 mg/d）患者的高钾血症风险更高。一项纳入 32 项 RCT 的 Meta分析同样表明，DKD 重度患者（GFR<60 ml/min 或UACR>1 000 mg/g）在联合治疗后高钾血症和 AKI的发生率较高，而轻度（GFR>60 ml/min 或 UACR≤ 1 000 mg/g）患者的高钾血症和 AKI 患病率与单药治疗相似。
5.5 T2DM 合并 CKD 患者 TZD 类药物治疗后，是否增加水肿的发生率？
【推荐意见】（1）二甲双胍联合 TZD 类药物治疗较单用二甲双胍会增加水肿发生风险。（1a，A）（2）建议水肿高风险患者，加用 TZD 联合二甲双胍治疗时，以小剂量（如吡格列酮 7.5 mg/d）作为起始治疗剂量，以减少水肿发生风险。（2a，C）
证据：二甲双胍和 TZD 类药物是常用的 T2DM口服治疗药物。临床常在单用二甲双胍未达到理想降糖效果情况下，考虑联合用药以达到更好的降糖效果。目前有 2 项国内 Meta 分析和 1 项国外的系统评价一致表明两种药物联合治疗能更有效地降低血糖和 HbA1c，同时改善血脂代谢和胰岛素抵抗，但同时水肿发生率明显高于二甲双胍单用组。水肿是一种已知的与 TZD 类药物相关的不良反应，其单药治疗和二甲双胍联合治疗均报道水肿发生率较高，达 11.7%。另有 2018 年一项研究口服降糖药与黄斑水肿的风险相关的 Meta 分析共纳入 13 项研究，该研究提示口服降糖药可能与黄斑水肿的发生率无关〔OR（95%CI）=1.77（0.93，3.37）〕。
但 TZD类〔OR（95%CI）=2.19（1.49，3.21）〕是黄斑水肿的危险因素，使用罗格列酮〔OR（95%CI）=3.12（1.30，7.49）〕会增加黄斑水肿的风险。针对 TZD 类发生水肿风险的影响因素，2018 年一项基于常规临床数据和个体试验数据（n=22 379）进行分层评估的临床研究提示女性及肥胖可能是水肿风险的影响因素之一。TZD 类用药剂量作为水肿风险的另一影响因素在一项关于剂量 - 效应的 RCT被提及：与标准和高剂量治疗相比，低剂量吡格列酮在保证降低血糖、调节脂代谢、改善胰岛素抵抗的同时，低剂量（7.5mg/d）吡格列酮组的外周水肿发生率明显低于标准剂量组（15 mg/d）（3.7% 与 26.8%，P=0.001 4）。
5.6 糖尿病伴肾功能不全患者，在 ACEI/ARB 基础上添加使用盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）是否增加高钾血症发生风险？【推荐意见】（1）建议中低剂量的新型 MRA 与 ACEI/ARB 联用，可减少糖尿病伴肾功能不全患者的蛋白尿，较少引起高钾血症。（1a，C）（2） 糖 尿 病 伴 肾 功 能 不 全 患 者，MRA 联 用ACEI/ARB 时，使用噻嗪类或袢利尿剂，可降低高钾血症风险。（1a，C）（3）糖尿病伴肾功能不全患者，存在高血钾风险时，要进行血钾管理，推荐 ACEI/ARB 联用Finerenone，同时可常规血钾监测。（1a，C）证 据：（1）多项 RCT 研究均表明 MRA 联 合ACEI/ARB 可明显降低 DKD 患者的蛋白尿水平，有效减缓 DKD 的进展。在长期接受 ACEI/ARB 治疗的持续微量白蛋白尿患者中，加入 MRA 存在明显的肾脏益处。联合使用会增加患者高钾血症的风险，导致停药或剂量减少。
但对大多数患者来说，血钾的增加在可预测和可控制的范围。多数高钾血症是无症状的，不伴有心电图变化，可通过饮食咨询和短期使用钠钾交换树脂（a sodiumpotassium exchange resin）进行管理。因高钾血症退出研究的患者，血钾可在停用 MRA 后逐渐恢复基线水平。（2）多项研究提示，中低剂量 MRA 作为 RAAS抑制剂的附加疗法，在降低血压、减少尿蛋白并带来心血管益处的同时并未观察到高钾血症或由此导致参与者退出试验，原因很可能是对患者进行了谨慎地选择，如排除有高钾血症病史的患者，密切随访，根据需要自由使用袢类或噻嗪类利尿剂，以及研究持续时间相对较短。类似的低发病率可能不会被普通临床医生在常规使用这种治疗中看到。
（3）Finerenone 在我国尚未获批。开始治疗前应测量血清钾水平和 eGFR。在欧盟和 FDA 的说明书中，若血清钾≤ 4.8 mmol/L，可启动 Finerenone 治疗。如血清钾 >4.8~5.0 mmol/L，可考虑开始 Finerenone 治疗，并根据患者特点和血清钾水平在前 4 周内进行额外的血清钾监测。如果血钾 > 5.0 mmol/L，则不应开始治疗。Finerenone 起始剂量根据患者肾功能不同有所差异，eGFR ≥ 60 ml·min-1·（1.73 m2）-1 者，起始剂量 20 mg/ 次，1 次 /d，eGFR ≥ 25 ml·min-1·（1.73m2）-1 且 <60 ml·min-1·（1.73 m2）-1 者， 起 始 剂量 10 mg/ 次，1 次 /d，eGFR<25 ml·min-1·（1.73m2）-1 者不推荐。（4）FIGARO-DKD 等国际大型研究表明，在患有 DKD 和 eGFR> 25 ml·min-1·（1.73 m2）-1 的患者中，已经使用 RAAS 抑制剂，添加 Finerenone 可进一步改善复合肾脏和心血管结局。蛋白尿减少；收缩压也有小幅下降。CKD 和 T2DM 患者的常规钾监测被认为适合管理高钾血症的风险，能够最大限度地减少高钾血症的影响。使用利尿剂或 SGLT2i 可降低风险。新出现的数据表明，更新的钾结合剂可能会降低这种风险。
5.7 糖尿病合并 CKD 患者，出现高钾血症时如何选用钾结合剂进行降血钾治疗？【推荐意见】
（1）糖尿病合并 CKD 患者高钾血症，可以选用钾结合物进行降钾治疗。（1a，A）（2）聚苯乙烯磺酸盐（PS）类钾结合物治疗糖尿病合并 CKD 患者高钾血症，特别是在联合噻嗪类利尿剂使用时，推荐使用聚苯乙烯磺酸钙（CPS）。（1a，A）（3）急性高钾血症患者中（血钾 <6 mmol/L 时），环硅酸锆钠（SZC）是可选药物。（1a，A）（4）Patiromer 能降低 T2DM 合并 CKD 高血钾患者的血清钾，且不受胰岛素使用的影响。（1b，C）（5）联用 ACEI/ARB 时，有条件时可推荐使用Patiromer 中、低剂量降血钾治疗。（1b，C）证据：一项关于钾结合剂治疗 CKD 高钾血症的Cochrane 系统评价提示，CPS 组与聚二硫二丙烷磺酸钠（SPS）组血清钾、SBP、DBP 水平变化比较均没有统计学差异。
在与噻嗪类利尿剂联用时，与CPS 相比，SPS 增加了恶心的风险。急性高钾血症患者中，SZC 是首选药物，因为其能更快地降低血清钾水平，推荐起始剂量 10 g，3 次 /d，口服给药，用药最长不超过 48 h。而在慢性高钾血症患者中，Patiromer 似乎是首选药物。在一项回顾性研究中，Patiromer 能降低 T2DM 合并 CKD 高血钾患者的血清钾，且不受胰岛素使用的影响。
在 AMETHYSTDN（NCT01371747）研究 中，DKD 患者使用ACEI/ARB 单用或联合用药，添加或不添加螺内酯的情况下，使用 Patiromer 结果显示：（1）轻度高血钾（>5.0~5.5 mmol/L）时中等剂量 Patiromer（18.6 g/d）可能引起血清钾变化；（2）中度高血钾时（>5.5~<6.0mmol/L）时低剂量（8.4 g/d）和中等剂量 Patiromer 可引起血清钾变化；（3）Patiromer 在糖尿病合并 CKD患者高钾血症应用时，低剂量和中等剂量 Patiromer不影响血糖。在 AMETHYST-DN 研究的长期疗效和安全性随访也发现：在 DKD 的心力衰竭患者伴ACEI/ARB 引起的高钾血症，使用 Patiromer 耐受性良好，且疗效显著。
