子宫内膜异位症( endometriosis,EM)是指有活性的内膜细胞种植在子宫内膜以外的位置,并随卵巢激素的变化出现周期性出血及其周围组织纤维化,形成异位结节和血肿,最常发生于盆腔腹膜和卵巢。 EM 是育龄期妇女的常见病, 且发病率有 上 升 趋 势, 可 达 10% ~15%,其可导致痛经、慢性盆腔痛、月经异常和不孕等,严重影响患者的生活质量。 子宫内膜异位症的发病原因至今尚不清楚,其发生发展多认为与雌激素有关,“疼痛、复发、不孕”是 EM 的三大临床难题,治疗后复发率可达 50%。
由于 EM 具有病程长、易复发等特点,近年来国内外学者均将其视为慢性疾病,将慢病的长期管理理念和模式引入到 EM 的治疗方案中,提出“长期或终生管理”的理念,旨在有效控制疼痛、减少和预防复发的同时保护生育功能,为患者提供全面、连续、主动的管理方案。早诊断对于 EM 早期干预和治疗尤为重要,有助于改善患者生活质量。 腹腔镜手术是常用的手术诊断方法。 对于影像学检查结果为阴性或经验性治疗不成功或不适合的患者,腹腔镜检查有助于诊断。 通过腹腔镜可以对病变部位及范围进行探查,并能获得病变组织以进行组织病理学诊断。 腹腔镜下子宫内膜异位病灶去除和卵巢异位囊肿剥除术虽然可以有效减灭异位病灶、缓解痛经及盆腔疼痛等症状、恢复盆腔解剖、促进生育,但由于病因未除,病灶去除难以彻底,术后复发率极高,严重损害育龄妇女的身心健康。
因此,术后落实长期管理,采取适宜的措施避免和延缓复发,在 EM 的综合诊治和全程管理中意义重大。随着国内外学者对 EM 长期管理的关注及认可,及腹腔镜手术在 EM 治疗中的不断发展,形成一套标准化的腹腔镜术后长期管理的指导建议尤显重要。 本“子宫内膜异位症腔镜诊治术后长期管理专家建议” 旨在为EM 的临床诊治提供指导和参考,从而提高治疗效果,改善患者生活质量。临床上可参照下图对 EM 患者进行诊治和长期管理(下页图 1)。 本建议将进一步从有无生育计划、患者年龄、是否发生复发以及生育力保护等角度探讨 EM 患者腹腔镜术后长期管理方案。
1 无生育计划患者腹腔镜术后长期管理
1. 1 青春期患者
青春期 EM 以痛经或周期性腹痛为主要表现,可伴有胃肠道或膀胱症状,严重影响青少年患者的生活质量及未来的生育能力,需警惕合并梗阻性生殖器官畸形。青春期 EM 手术治疗应严格把握适应证,在排除恶性病变和解除生殖道畸形梗阻的前提下,如果经验性药物治疗可以缓解症状并延缓疾病进展,应尽可能避免手术治疗或减少手术次数。
青春期 EM 患者手术治疗主要适用于囊肿直径≥4 cm 且经药物治疗无效的患者,或合并有生殖道梗阻者,或性质不明不能排除恶性肿瘤者。 手术的目的在于明确诊断、减灭病灶、解除生殖道梗阻等。手术方式首选腹腔镜下囊肿剥除术,手术时应尽可能保留卵巢组织和保护卵巢功能。青春期 EM 长期管理的目标主要是控制疼痛、保护生育、延缓进展、预防复发。 对于手术治疗后的青春期 EM 患者,或是以疼痛为主要症状而暂无手术指征的患者,长期管理均以药物治疗为主,同时加强心理疏导和健康教育。
孕激素和复方口服避孕药( combined oralcontraceptive,COC) 是青春期 EM 患者的一线治疗药物,对于年龄 < 16 岁的 EM 患者是安全、有效的。孕激素(如地诺孕素) 和促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin releasing hormone agonist,GnRH-a) 均可用于青少年 EM 的治疗,但应警惕引起骨质丢失的风险。因此建议,对年龄≤16 岁的青少年 EM 患者,选用连续或周期性 COC 作为药物治疗的一线方案, > 16 岁的患者可考虑使用孕激素(如地诺孕素)或 GnRH-a。 对于单侧卵巢子宫内膜异位囊肿的青少年患者,直径 < 4 cm,可经验性使用地诺孕素或 COC 缓解疼痛,减缓疾病进展。
用药后,如症状缓解或改善,可长期药物治疗。无论是否接受过手术治疗,青少年 EM 患者应每 6 个月随访 1 次,随访内容应包括疼痛控制情况、药物不良作用、妇科超声检查、有卵巢囊肿者应复查肿瘤标志物,同时应对青少年患者及其家属进行健康教育,告知 EM复发率高和不孕率高,有条件的患者建议尽早完成生育。
1. 2 育龄期患者
育龄期妇女是 EM 的高发人群,其典型的临床症状是盆腔疼痛,70% ~ 80% 的患者有不同程度的盆腔疼痛,包括痛经、慢性盆腔痛、性交痛、肛门坠痛、排便痛、疼痛过敏以及中枢性疼痛等。 痛经常是继发性,进行性加重。 临床表现也可有月经异常。 40% ~ 50% 的患者合并不孕,17% ~ 44% 的患者合并盆腔包块。 腹腔镜手术是育龄期 EM 患者的重要治疗方法,主要适用于合并不孕或附件包块直径≥4 cm 者,以及药物治疗无效者。 手术的目的在于明确诊断、减灭病灶、缓解症状、恢复解剖、促进生育。对于暂无生育计划的育龄期 EM 患者,术后长期管理的目标主要是改善和促进生育,减少和避免复发。 术后长期管理以药物治疗为主。 包括孕激素类、 COC、GnRH-a 及中药等。
药物治疗需长期坚持,应选择疗效好、耐受性好的药物,持续使用到绝经或计划妊娠时。临床上常根据患者症状、手术分期、手术彻底性、药物可及性、药物耐受性等选择单药、联合用药或序贯治疗等方案。 通常情况下,地诺孕素可作为育龄期 EM 患者手术后的首选药物治疗,既可巩固手术治疗效果,又可显著降低复发率。 证据显示,患者术后连续使用地诺孕素 24 个月,可显著降低复发率。《子宫内膜异位症诊治指南(第三版)》建议新型孕激素地诺孕素(2 mg / d) 作为 EM 长期管理的首选药物,因其有中枢和外周的双重作用机制,缓解 EM 痛经的同时可以缩小卵巢子宫内膜异位囊肿,并且随用药时间的延长,缩小异位囊肿的效果更显著。
其日剂量低,对肝肾功能及代谢影响小,耐受性好,长期应用 1 年以上的有效性和安全性证据充足。由于长期使用 GnRH-a 治疗可导致严重的低雌激素状态及相关不良作用,对于孕激素治疗无效的患者若进行 GnRH-a 治疗,建议序贯地诺孕素、COC 或左炔诺孕酮宫内缓释系统( levonorgestrel-releasing intrauterinesystem,LNG-IUS) 等,以防止骨质丢失和低雌激素状态。 对于 GnRH-a 治疗期间不良作用严重者,建议联合反向添加治疗。孕激素和 COC 也可用于育龄期 EM 手术治疗后的长期管理。 长期口服地诺孕素,可减少 EM 术后疼痛复发。 长期口服避孕药也可以减少囊肿复发。
但口服避孕药对于 40 岁以上或有高危因素(如糖尿病、高血压、血栓史、吸烟)的患者,要警惕血栓栓塞的风险。育龄期 EM 患者手术后的长期管理理论上应该持续到计划怀孕或者绝经。 其间应该坚持定期随访,建议术后半年内每 3 个月随访 1 次,半年后每 6 个月随访 1 次。随访内容包括妇科检查、盆腔超声检查、卵巢储备功能监测、CA125 等,重点在于药物治疗、药物不良作用的管理、病情的监测、生育问题的指导等。
1. 3 围绝经期患者
文献报道卵巢子宫内膜异位囊肿恶变率为 0. 5% ~1. 0%。 《 子 宫 内 膜 异 位 症 长 期 管 理 中 国 专 家 共识》建议围绝经期 EM 的长期管理需关注与 EM 相关的肿瘤,警惕 EM 恶变的风险。 临床有以下情况应警惕EM 恶变:① 围绝经期 EM 患者的疼痛节律改变;② 卵巢囊肿过大、增长过快、直径 > 10 cm;③ 影像学检查发现卵巢囊肿内部实性或乳头状结构,病灶血流丰富,阻力指数低;④ 血清 CA125 水平过高 > 200 kU/ L(除外感染或子宫腺肌病)。 围绝经期卵巢子宫内膜异位囊肿患者出现以上情况时应积极手术治疗,可行患侧附件切除或子宫加双侧附件切除术,对深部浸润型子宫内膜异位症(deeply infiltrating endometriosis,DIE)病灶最好一并切除、或至少活检行病理检查。 围绝经期 EM 患者术后应每 3 ~ 6 个月随访 1 次。
根据手术方式决定随访内容,对于非根治性手术(保留子宫和或卵巢)者,随访应包括患者主诉和症状、妇科检查、盆腔超声检查、卵巢肿瘤标志物(如 CA125、CA199)、卵巢功能等;对于已行根治性手术(子宫及双附件切除)者,可免除常规性妇科检查与随访。由于围绝经期女性易出现血胆固醇升高、骨质丢失加速等变化,在围绝经期 EM 患者的药物选择上应在不影响疗效的前提下,尽量选择使用对血脂及骨密度影响小的药物,或联合应用改善血脂或骨密度的药物。 非根治性手术术后可使用地诺孕素、GnRH-a 或口服避孕药。对于行根治性手术术后出现围绝经期症状的患者,可小剂量口服雌激素替代治疗。
但应注意监测患者雌二醇水平,若雌性激素应用过量,易刺激残留病灶生长,症状复发;而应用不足则达不到缓解围绝经期症状的目的。 根据 Barbieri 的“激素阈值假说”,雌二醇水平不高于 165. 2 pmol / L 时,多数子宫内膜异位病灶不会生长,建议治疗期间控制雌二醇水平在 146 ~ 183 pmol / L(即 40 ~ 50 pg / mL)之间,既可控制围绝经期症状,防止子宫内膜异位复发,又可减轻不良作用。
2 有生育计划患者腹腔镜术后长期管理
2. 1 生育管理
对于近期有生育计划的育龄期 EM 患者,如果合并不孕,应积极行腹腔镜检查和手术治疗。 手术前应该进行全面的不孕症相关检查和生育力评估,明确或排除其他的不孕因素。 卵巢储备功能良好,可先行手术治疗,抗苗勒管激素( anti-Müllerian hormone,AMH) 作为卵巢储备功能的评价指标已得到认可,术后患者可通过 B 超连续监测排卵,检查性激素六项以及 AMH 水平评估卵巢储备功能。 卵巢储备功能不良 (窦卵泡计数 < 5 个,AMH < 0. 5 ~ 1 ng / mL,或月经第 2 ~ 4 天卵泡刺激素> 10 U/ L), 应 首 先 考 虑 进 行 体 外 受 精 ( in vitrofertilization,IVF) 治疗,积攒胚胎,保存生育力。
EM 合并不孕患者手术治疗时应严格进行 EM ASRM 分期及内异症生育指数(endometriosis fertility index,EFI)评分,术后根据 ASRM 分期和 EFI 评分,并结合是否伴有高危因素,来进行生育管理和指导。 对于 EFI 评分≥5 分的年轻患者,腹腔镜手术后可期待半年,给予自然妊娠的机会,如患者积极要求,也可以直接进行辅助生殖治疗。 若半年后未妊娠或发现 EM 复发,则应积极行IVF-ET。 对于 EFI 评 分 ≤4 分 者, 建 议 直 接 行 IVFET。 复发性卵巢子宫内膜异位囊肿合并不孕者不主张反复手术,临床评估卵巢子宫内膜异位囊肿无恶变的前提下,建议直接行 IVF-ET。 腹腔镜手术后半年内或术后药物治疗停药半年内,是 EM 不孕患者的最佳妊娠时间,应对患者给予充分的妊娠指导。
2. 2 生育力保护
EM 对生育功能的影响是多方面的,包括异位病灶对卵巢功能的损害、内分泌紊乱导致卵巢功能低下等。对于行腹腔镜手术治疗的 EM 患者,手术操作对于卵巢功能也可能产生很大的影响,进而影响患者的生育力。 卵巢型 EM 俗称巧克力囊肿(巧囊),是 EM 的常见类型,对卵巢储备功能损伤较大。 巧囊由于囊壁粘连、层次不清,剥除囊肿时容易损伤卵巢皮质,可能造成卵泡的丢失。 腹腔镜操作时电凝释放的热辐射也可能造成卵巢组织的破坏,损伤卵巢功能。 有研究显示双侧巧囊剔除术后患者卵泡刺激素有短暂性升高,年轻患者多于 6 个月内恢复正常,年龄 > 35 岁的患者,术后卵巢储备功能下降风险增大。
因此,手术时应尽量完整钝性剥离囊肿以保留正常的卵巢组织,手术切口避开卵巢门以免损伤卵巢血供,通过压迫或缝合的方法代替电凝止血,避免长时间大面积电凝卵巢床造成卵巢功能损伤。 尽量采用无损伤可吸收缝线缝合止血,从卵巢剥离面进行连续缝合,缝线尽量不穿透卵巢表面,以减少缝线外露引起的粘连。 术中大量生理盐水清洗盆腹腔以改善微环境,可提高术后妊娠率。 术后给予正确积极的妊娠指导方案,或采用 IVF 等辅助生殖技术。对于复发的卵巢子宫内膜异位囊肿,不建议多次进行囊肿剥除术。 反复手术治疗不会提高术后生育力,还会增加卵巢过早衰竭、盆腔粘连和器官损伤的风险,且再次手术妊娠率仅为初始治疗的二分之一。
2. 3 生育后管理
理论上讲,妊娠和哺乳是对 EM 最好的治疗。 由于妊娠期的高孕激素状态和产后哺乳期的低雌激素状态,EM 病灶在产后可以有相当长的一段时间处于相对静止状态,患者症状不明显,加上产后生活关注点发生转移,患者容易忽视对 EM 的监测和管理。 由于 EM 的病因未明且没有得到根除,当产后月经恢复后,患者即面临 EM复发的风险。 因此,此类患者产后应当尽早启动 EM 的监测和长期管理计划。 产后月经恢复后建议尽早放置LNG-IUS,不仅可以有效避孕,也可以达到预防 EM 复发的目的。 对于不愿或不适合放置 LNG-IUS 者,建议在哺乳期后尽早开始规律服用口服避孕药或孕激素。
3 腹腔镜术后复发患者的长期管理
EM 复发的长期管理重在初治规范、预防复发。 如果 EM 手术后没有采取恰当的监测和治疗,或者没有坚持长期管理,疾病复发在所难免。 手术治疗后以疼痛为主要症状的复发患者,药物治疗应当作为首选,且需长期使用,停药后疼痛的复发率高。 若药物治疗无效,应考虑手术治疗。 对于年龄较大、无生育要求且症状重者,可考虑根治性手术。
对于卵巢子宫内膜异位囊肿复发者,早期给予孕激素(地诺孕素)治疗,可能避免重复手术。 若患者无生育要求可手术或超声引导下穿刺,术后给予地诺孕素或 GnRH-a 治疗,之后可选择使用地诺孕素、COC 长期维持治疗。 复发性卵巢子宫内膜异位囊肿有生育要求或者合并不孕者不主张反复手术,此时手术不能提高患者的生育能力,反而有可能加重卵巢储备功能的损害。 如卵巢储备功能已下降或卵巢囊肿体积较大者,可选择超声引导下穿刺术,术后给予药物治疗或辅助生殖技术治疗。
对于 DIE 复发伴不孕的患者,手术治疗时损伤的风险增加,且无确切证据表明 DIE 复发行手术可以提高妊娠率,建议 GnRH-a 治疗后进行 IVF-ET。 手术本身虽不能明显改善术后妊娠率,但出现如下情况:疼痛症状严重,严重影响日常生活及性生活、可疑卵巢子宫内膜异位囊肿恶变、囊肿逐渐增大无法穿刺、穿刺无效、IVF-ET 治疗反复失败者,则仍需及时进行手术治疗。 建议对 EM 复发者每 3 ~ 6 个月随访 1 次。 随访内容包括患者症状与主诉、妇科检查、盆腔超声检查、卵巢肿瘤标志物、卵巢功能等。
4 总结
EM 是一种慢性疾病,需要医生树立长期管理的理念并制定个性化的长期管理方案,也需要患者和家属认识到维持长期治疗的重要性。 腹腔镜术后合理有效的长期管理,对于缓解症状、保护生育能力、预防复发,改善患者长期生活质量具有重要意义。
