２０１７年，欧洲肿瘤内科学会（ＥｕｒｏｐｅａｎＳｏｃｉｅｔｙｆｏｒＭｅｄｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，ＥＳＭＯ）发布了宫颈癌的诊断、治疗和随访指南，内容主要涉及宫颈癌的发病率和流行病学，分期和风险评估，局部病变的初始治疗和辅助治疗，晚期／转移性疾病的治疗以及随访和监测等。现就相关内容进行解读，旨在更好地把握该指南。
１发病率和流行病学
宫颈癌在发展中国家是第二大常见的恶性肿瘤，在女性癌症死亡原因中居第３位。２０１２年，全球宫颈癌新发病例约５２７６００例，死亡人数约２６５７００例。近９０％的宫颈癌死亡病例发生在发展中国家。宫颈癌发病率的地域性差异反映了宫颈癌筛查（用于检测和排除宫颈癌前病变）的有效性和人乳头瘤病毒（ｈｕｍａｎｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ，ＨＰＶ）感染率的差异。发生宫颈癌最重要的原因是持续性的ＨＰＶ感染。９９％的宫颈癌可以检测到ＨＰＶ，其中最常见的致癌亚型是ＨＰＶ１６和ＨＰＶ１８。
到目前为止，有３种ＨＰＶ疫苗获得了批准并且应用到临床：二价ＨＰＶ颗粒疫苗（２ｖＨＰＶ），四价ＨＰＶ颗粒疫苗（４ｖＨＰＶ）和九价ＨＰＶ颗粒疫苗（９ｖＨＰＶ），这３种疫苗对ＨＰＶ感染导致的宫颈、阴道、外阴和肛门病变均有效，ＨＰＶ疫苗的预防性管理可以有效预防与疫苗相关ＨＰＶ亚型的感染和疾病。多年来，宫颈脱落细胞检测一直是筛查宫颈癌的标准方法，该方法的应用使宫颈癌的发病率降低了６０％～９０％，病死率降低了９０％。
然而，巴氏细胞学筛查具有明显的局限性，它是基于对宫颈样本形态学改变的主观解释，在取样过程中必须对转化区的样本细胞进行充分的收集。当病变发生率较低，尤其是在已接种疫苗的人群中使用巴氏试验进行筛查，得出正确的检查结果更加困难。此外，筛查工作的高度重复性所导致的医务人员疲劳可能会增加错误结果的发生率。
最近，ＨＰＶ检测作为一种新的宫颈癌筛查方法被引入，ＨＰＶＤＮＡ几乎存在于所有的宫颈癌，同时在多项研究中发现，与宫颈细胞学检查相比，ＨＰＶ检测在高度宫颈上皮内瘤变中显示出更高的灵敏度。因此，通过高效ＨＰＶ疫苗的免疫接种使宫颈癌的初级预防成为可能，敏感的ＨＰＶＤＮＡ检测改进了传统的细胞学筛查项目，使宫颈癌的二级预防也取得了明显进展。
２分期和风险评估
宫颈浸润癌采用的是国际妇产科联盟（Ｉｎｔｅｒｎａ⁃ｔｉｏｎａｌＦｅｄｅｒａｔｉｏｎｏｆＧｙｎａｅｃｏｌｏｇｙａｎｄＯｂｓｔｅｔｒｉｃｓ，ＦＩＧＯ）修订的宫颈癌临床分期和国际抗癌协会提出的ＴＮＭ分类法（第８版）。宫颈癌是唯一基于肿瘤大小、阴道或宫旁浸润、膀胱／直肠侵犯和远处转移而进行临床分期的妇科肿瘤。影像学检查通常是用来明确疾病的进展程度以及制订合适的治疗方案，并不影响临床分期。ＣＴ可以发现是否存在病理性淋巴结，磁共振成像可以帮助确定肿瘤大小、基质浸润深度、有无宫旁浸润、阴道转移以及其他部位的扩散。正电子发射断层成像（ｐｏｓｉｔｒｏｎｅｍｉｓｓｉｏｎｔｏｍｏ⁃ｇｒａｐｈｙ，ＰＥＴ）被认为有可能准确地描绘疾病进展程度，尤其是对于发现的距离较远以及体积较小的淋巴结具有高度的敏感性和特异性。是否有必要在术前对局部晚期宫颈癌患者进行腹主动脉旁淋巴结的评估仍存在争议。肿瘤的风险评估包括肿瘤大小、分期、浸润深度、淋巴结状态、淋巴脉管间隙浸润（ｌｙｍｐｈｏｖａｓｃｕｌａｒｓｐａｃｅｉｎｖａｓｉｏｎ，ＬＶＳＩ）以及组织学分型。淋巴结状态和数目是与预后相关的最重要的因素，在ⅠＢ～ⅡＡ期有无淋巴结转移的患者中，５年生存率分别为５１％～７８％和８８％～９５％。目前组织学类型是否为影响生存的独立预后因子仍存在争议。尽管有研究表明腺癌和鳞状细胞癌患者的预后无明显差异，但大多数研究显示，与鳞状细胞癌患者相比，腺癌患者５年总生存率下降１０％～２０％。宫颈小细胞神经内分泌癌发病罕见，仅占所有侵袭性宫颈癌的２％，具有与小细胞肺癌类似的向远处转移的特殊倾向性。因此，患者可以出现全身症状，如体质量减轻等。另外，有可能出现副肿瘤综合征，如抗利尿激素分泌异常综合征、库欣综合征、高钙血症或神经系统障碍等，最常累及的器官包括肝脏、肾上腺、骨髓和大脑。
３局部病变的处理
３．１初始治疗
３．１．１手术需要根据宫颈癌ＦＩＧＯ分期和ＴＮＭ分期选择合适的手术治疗方法。对于不伴有ＬＶＳＩ的微浸润宫颈癌（ⅠＡ１期）患者，可以行保留生育功能的宫颈锥切术或单纯性宫颈切除术。如果患者没有保留生育功能的要求，可以行单纯的子宫切除术。对于伴有ＬＶＳＩ的ⅠＡ１期患者，外科手术前需要对盆腔淋巴结进行评估，包括前哨淋巴结。对于ＦＩＧＯ分期为ⅠＡ２、ⅠＢ和ⅡＡ期且无保留生育要求的患者，根治性子宫切除术加双侧盆腔淋巴结切除术（有或无前哨淋巴结）是标准的治疗方法，可以开腹或腹腔镜（可以是机器人辅助）完成。微创手术获得了越来越多的肯定，在大多数中心已经成为标准的治疗方式，它为肿瘤的治疗提供了良好的安全性，并且降低了并发症发生率。
３．１．２前哨淋巴结切除前哨淋巴结切除是乳腺癌和外阴癌的标准治疗方法，越来越多的证据表明，前哨淋巴结切除在宫颈癌的治疗中扮演重要角色。虽然对于前哨淋巴结切除的治疗证据仍不完善，指南也没有明确的定义，但对于ＦＩＧＯ分期为Ⅰ期、肿瘤直径≤４ｃｍ的患者仍可考虑。有证据表明，肿瘤直径＜２ｃｍ检出的概率最高。需要对双侧的前哨淋巴结进行检测。
３．１．３子宫的手术治疗对于早期宫颈癌，放疗和手术治疗同样有效，因此手术仅适用于不存在高危因素需要辅助治疗的ＦＩＧＯ分期≤ⅡＡ期的患者，然而，这种多模式的治疗方法并没有提高患者的生存率，反而增加了并发症发生率。值得注意的是，目前所进行的根治性子宫切除术以及广泛的宫旁组织切除术对于大多数患者来说存在过度治疗的情况，尤其是仅局部肿瘤受累的患者。随机试验研究，包括正在招募患者的ＳＨＡＰＥ试验，均试图比较单纯性子宫切除术以及根治性子宫切除术的疗效。
３．１．４手术前的新辅助化疗（ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔｃｈｅｍｏ⁃ｔｈｅｒａｐｙ，ＮＡＣＴ）一项ＮＡＣＴ联合根治性手术与单纯放疗进行比较的荟萃分析显示，与单纯放疗相比，前者的死亡风险降低了３５％，５年生存率由５０％提高到６４％，增加了１４％。正在进行的两个Ⅲ期随机临床试验（ＥＯＲＴＣ５５９９４，ＮＣＴ００１９３７３９）试图比较ＮＡＣＴ联合手术与放化疗的疗效，目前还没有得出最终的结论。一项荟萃分析比较了ＮＡＣＴ联合手术与单纯手术治疗的疗效，结论指出，ＮＡＣＴ联合手术治疗具有更高的局部控制率。对于交界性局部晚期宫颈癌、淋巴结阳性以及磁共振成像提示宫旁浸润的患者，ＮＡＣＴ较手术治疗的优点在于降低辅助放疗的概率。
３．１．５局部晚期宫颈癌的放化疗近２０年来，放化疗一直是ⅠＢ２～ⅣＡ期宫颈癌患者的标准治疗方式。多项随机试验的研究结果显示，放化疗的联合治疗可明显改善患者的无病生存期和总生存期。但是，也有学者对入组患者的选择、治疗时间过长、缺乏单纯放疗对照组以及对照组的预后较差等方面提出了质疑。为了解决这些问题，有学者对个体患者的临床数据进行了荟萃分析，研究结果证实了放化疗的益处，但患者受益较小，总生存期和无病生存期的风险比分别为０．８１和０．７８。也就是说，放化疗组患者总生存期和无病生存期较单纯放疗组分别提高了６％和８％，相对于单纯放疗的患者，ＦＩＧＯⅠ／Ⅱ期行放化疗的患者预后提高了１０％，Ⅲ／ⅣＡ期的患者预后仅提高了３％。成像技术以及放疗规划的进步提高了近距离放疗的精确性。这一方法得到了奥地利、丹麦和法国治疗小组的支持，他们的目标是希望通过增加放疗剂量改善治疗效果，但同时可以减少辐射对周围正常组织的毒性。最近发表的一项多中心队列研究（ＲｅｔｒｏＥＭＢＲＡＣＥ）表明，近距离放疗对ＦＩＧＯⅡＢ和ⅢＢ期患者３年的局部控制率分别为９３％和７９％，患者的５年总生存期为６５％，虽然优于既往研究结果，但是否真正代表了其疗效优于传统的低剂量放疗加化疗联合治疗还有待观察。中位随访时间为４３个月，膀胱、胃肠道和阴道的５年局部复发率分别为５％、７％和５％，证实了局部控制率的改善，同时也降低了复发的风险。
３．１．６ＮＡＣＴ和放疗放疗前进行化疗（ＮＡＣＴ或诱导化疗）的概念在临床试验中得到了验证，但治疗效果仍存在争议。ＮＡＣＴ和放疗之间的长时间间隔（在某些研究中可长达６周）可使耐药的癌细胞加速再生，是影响ＮＡＣＴ疗效的重要因素。正在进行的ＩＮＴＥＲＬＡＣＥ试验将所选取的局部晚期宫颈癌患者随机分为两组，一组接受单纯的标准放化疗，另一组首先进行６周的诱导化疗，第７周即进行标准的放化疗治疗，试图通过剂量密集时间表，合并紫杉醇类化疗药物的使用，消除诱导化疗和放疗的时间间隔，寻求解决上述问题的方法。
３．１．７淋巴结分期和放疗对于局部晚期宫颈癌患者，放疗的选择依赖于精确的分期。盆腔磁共振成像和临床检查可以确定肿瘤的累及范围，对远距离放疗和近距离放疗的选择至关重要。腹主动脉旁淋巴结的状态对治疗方式的选择也尤为重要，尤其是选择远距离放疗的最高照射范围。关于评估腹主动脉旁淋巴结状态的最佳方法仍存在争议。在某些国家，ＰＥＴ／ＣＴ是常规应用协助分期的，而在其他地区，则主要依赖于腹主动脉旁的淋巴结切除。一项多中心随机试验的研究结果表明，ＰＥＴ扫描阴性以及手术切除后病理提示＜５ｍｍ转移灶的患者，随后追加扩大照射视野的放疗和化疗，其预后明显改善。３．２辅助治疗对于子宫切除术后存在病理高危因素的患者需要进行辅助治疗。高危因素分为中危和高危两类。然而，如ＬＶＳＩ、肿瘤体积较大以及深肌层浸润等中危因素，并没有显著增加复发率，但是多种中危因素并存时，肿瘤复发的风险类似于高危因素，可高达１５％～２０％。
３．２．１中度风险的疾病美国妇科肿瘤协作组一项试验随机选择了２７７例女性患者，分为盆腔放疗（未联合化疗）组和未进行辅助治疗组，结果发现，具有以下特征的患者术后追加放疗预后得到明显改善：宫颈间质浸润深度达１／３～１／２，ＬＶＳＩ，肿瘤体积＞４ｃｍ。中位随访时间为１０年，无进展生存期明显改善，但是对总生存期没有影响。
３．２．２高度风险的疾病 存在一个或多个负面预后因素的患者具有较高的复发风险，如手术切缘阳性，淋巴结阳性，以及存在宫旁浸润。化疗的选择显著延长了患者４年总生存期和无进展生存期，完成３或４个周期化疗的患者预后显著改善。存在中危因素的宫颈癌患者术后无需进行辅助治疗，而存在高危因素的患者术后推荐进行辅助放化疗。
４ 晚期／转移性疾病的处理
转移性或复发性宫颈癌通常情况下是有症状的，对患者的伤害也是毁灭性的。如果患者的体力状态评分≤２分，不存在明确的禁忌证，可以选择姑息化疗，目的在于缓解症状以及改善患者生活质量。近２０年间标准的化疗方案是顺铂５０ｍｇ／ｍ２，间隔３周。
然而，由于反应率较低（２０％），中位无进展生存期（２．８～３．２个月）及总生存期（６．２～８．０个月）均较短，疗效不佳。对于晚期或复发性宫颈癌，紫杉醇⁃异环磷酰胺⁃顺铂的联合化疗被认为是一种较为有效的治疗方法，总体反应率为６２％，完全反应率为２６％，且相关不良反应可以接受。紫杉醇联合顺铂表现出了更高的反应率（２９％）、中位无进展生存期（５．８个月）、中位总生存期（１２．８个月），被认为是基于疗效和毒性反应平衡的首选治疗方案。对于不能使用顺铂的患者，可以选用紫杉醇和卡铂联合化疗。尽管日本的一项随机临床试验证实两种药物具有相似的疗效，但与顺铂相比，在既往未使用顺铂的患者中，两者联合治疗的疗效优于与卡铂联合。
基于有效性和毒性反应的平衡，紫杉醇和顺铂联合贝伐单抗治疗可以作为转移性或复发性宫颈癌的一线治疗方案。对于已接受一线治疗的患者，进一步比较了长春瑞滨、拓扑替康、吉西他滨以及纳米微粒白蛋白结合型紫杉醇的疗效。然而，以上药物反应率均较低且持续时间较短。因此，目前并没有合适的药物可以推荐作为最有效的二线治疗方案。对于复发性疾病的患者，放疗可以发挥重要作用，对于仅盆腔、腹主动脉旁和（或）锁骨上区存在淋巴结转移的患者，高剂量的放疗可以明显提高疾病的长期控制率，延长无进展时间间隔。短疗程的姑息放疗用于治疗有症状的远处转移患者。
４．１根治性手术后局部复发宫颈癌
对于根治性手术后转移发生于盆腔的患者，其治疗方案为根治性放疗或盆腔脏器廓清术。在发生盆腔转移且经过挽救性放疗的患者中，与预后相关的主要因素包括无病间隔期，复发的部位（中心型或位于骨盆侧壁）以及肿瘤大小。通过高剂量的近距离放疗，可以提高疾病的局部控制率，缩小中心型复发患者肿瘤的体积。肿瘤体积较大的中心型或盆腔侧壁复发的患者预后较差，因此，应尽早发现盆腔复发，尽可能增加患者长期存活的机会。
４．２保留生育功能
超过４０％的早期宫颈癌发生于渴望保留生育功能的生育期妇女。因此，多数患者需要更为保守的治疗方案来治疗这些病变，以增加未来再次妊娠的可能性。
４．３ＦＩＧＯⅠＡ１期
根据大多数国际性指导方针，存在微浸润的早期宫颈癌患者第一步的诊断和治疗步骤为宫颈锥切术。在切缘阴性且不存在手术临床禁忌证时，锥形活检可以作为确切的治疗方法。对于存在ＬＶＳＩ淋巴结转移风险增加的患者，推荐进行盆腔淋巴结清扫术。应该考虑进行前哨淋巴结活检。此外，对于此部分患者，也有一些学者建议行宫颈切除术，切除子宫颈和其周围的组织。
４．４ＦＩＧＯⅠＡ２期
对于希望保留生育功能的患者，标准的治疗方案为锥形活检或根治性宫颈切除术加盆腔淋巴结清扫术。可以考虑行前哨淋巴结活检，但仍需进一步的验证。
４．５ＦＩＧＯⅠＢ１期
（肿瘤直径＜２ｃｍ）研究显示，对于此部分希望保留生育功能的患者，宫颈切除加盆腔淋巴结清扫术是最合适的治疗方法。肿瘤直径＞２ｃｍ可以明显增加复发的风险，因此，指南中强调，该治疗方法主要适用于肿瘤直径＜２ｃｍ的患者。目前，根据大多数国际性指南的推荐，肿瘤直径＜２ｃｍ且希望保留生育功能的早期宫颈癌患者，根治性宫颈切除术是一种标准的治疗方法。然而，对于肿瘤直径＜２ｃｍ、无淋巴结转移或ＬＶＳＩ的患者，发生宫旁浸润的可能性较小，对于有生育要求的患者可以选择较为保守的治疗方案。有研究报道，６０％～６５％的患者进行根治性宫颈切除术后的标本未发现残余病变的存在，因此，对低危风险的患者是否需要行根治性手术提出了质疑。也有学者建议此类患者可以选择行宫颈锥切术和（或）ＮＡＣＴ。
４．６ＦＩＧＯⅠＢ１期
（肿瘤直径＞２ｃｍ）肿瘤直径＞２ｃｍ，ＮＡＣＴ联合宫颈锥切术或根治性宫颈切除术均是经过验证的有效的治疗方式，但是对于ⅠＢ１和ⅠＢ２期患者，实施保留生育功能手术前通过ＮＡＣＴ降分期的治疗方案仍处于研究阶段。
５随访、长期影响和生存
对于宫颈癌的最佳后续治疗方案，目前没有达成明确的共识。最低限度的随访检查需要进行彻底的体格检查，由癌症监控中心有经验的医师来完成盆腔⁃直肠检查以及病史采集。在无症状的患者中，不提倡常规使用其他的放射性或生物追踪标志物，因为这些标志物的作用尚未得到肯定。临床需要时可以选择行ＣＴ或ＰＥＴ／ＣＴ。合理的随访计划包括前２年每３～６个月随访一次，随后的３～５年每６～１２个月随访一次。患者经过５年随访无复发的情况下，可以回到正常人群每年进行的常规体检和盆腔检查。
