妊娠用药登记研究是针对已上市药物妊娠期暴露风险的前瞻性观察性队列研究。通过建立妊娠用药登记制度，可针对临床前动物实验结果显示具有妊娠毒性的药物，或无相关妊娠风险资料的药物进行安全性观察，对妊娠期药物暴露风险的评估具有重要意义。为建立符合我国国情的妊娠用药登记制度，中国药学会组织专家针对我国开展妊娠用药登记研究的必要性、紧迫性及特殊性、妊娠用药登记研究设计原则进行分析，对我国妊娠用药登记制度的建立及具体步骤进行研究，讨论并制定此共识。
1 共识制定背景
1. 1 概念及现状
妊娠用药登记研究是关于上市后药物妊娠期药物暴露风险的前瞻性观察性队列研究。基于其针对妊娠期特殊人群及前瞻性研究的特点，妊娠用药登记研究区别于不良反应监测、上市前临床评价等临床试验。 美国食品药品监督管理局( FDA) 于 2002 年发布妊娠用药登记指南( establishing pregnancy exposure registries) ，详 细介绍了妊娠用药登记研究中涉及的技术方法及设计原则，并于 2005 年发布了妊娠期药物暴露风险评估指南( evaluating the risks of drug exposure in human pregnancies) ， 其中将妊娠用药登记研究作为重要的评估方法之一。
FDA 于 2015 年 6 月发布了妊娠期、哺乳期药品说明书规则( pregnancy，lactation，and reproductive potential: labeling forhuman prescription drug and biological products，PLLＲ) ，指南中除去了传统用于评估妊娠药物暴露风险的 ABCDX 字母风险分类，以阐述式风险描述对药物妊娠期暴露风险进行评估。其中关于妊娠用药登记需在说明书中明确加入“某药正在进行妊娠用药登记研究”字样，同时需将如何加入妊娠用药登记研究的联系方式写入说明书中，如电话、网站等。
目前 FDA 已开展了 107 项妊娠用药登记研究项目，其中单药登记 101 项，多药登记 6 项，涉及我国已上市的药物 9 大类，共 30 种。世界卫生组织( WHO) 于 2012 年发布了关于不发达地区妊娠用药登记技术方法，该技术方法对疟疾、获得性免疫缺陷综合征( AIDS) 、结核等疾病相关的妊娠用药登记研究中涉及的技术方案进行了规范。欧洲药品管理局人用药委员会( Committee for Medical Productsfor Human Use，CHMP) 于 2005 年发布了欧洲妊娠期用药数据收集指南( the exposure to medicinal products during pregnancy: need for post-authorisation data) ，针对欧洲地区的妊娠用药登记制度进行了规范。
我国目前除个别药物及病种开展了妊娠用药登记工作，多数药物尚未开展妊娠用药登记工作，目前尚缺少统一的妊娠用药登记制度及规范。本共识旨在介绍妊娠用药登记研究的相关概念及背景，针对我国开展妊娠用药登记研究的自身特点，为建立符合我国国情的妊娠用药登记制度及开展规范的妊娠用药登记工作提供支持。
1. 2 我国开展妊娠用药登记研究的必要性、紧迫性及特殊性
我国人口基数庞大，妊娠期妇女数量远超其他国家，高龄孕产妇人群在近年可能出现新的生育高峰。广东某院2016 年 3 月至 9 月、2016 年 10 月至 2017 年 4 月间，对政策施行前后两组产妇数据进行分析，结果显示，高龄产妇( ≥35岁) 政策施行前为 1 133 例( 14. 27% ) ，政策施行后增至2 130例( 20. 71% ) ，其中，大于 40 岁的高龄产妇政策施行前为 194例( 2. 44% ) ，政策施行后增至 393 例( 3. 83% )。据国家卫计委测算，目前我国育龄妇女人数 20 ～ 44 岁总和约 21 000 万人，全面二孩政策实行后符合条件再次生育的人群约为 9 560 万人，先前累积的生育堆积效应将会在25 ～ 34 岁育龄妇女产生，持续 4 ～ 5 年后进入生育稳定时期。
对于如此巨大数量的妊娠期妇女，如何保证其安全用药，是我国临床工作者面临的难题之一。通过建立妊娠用药登记制度，可以有效地针对我国孕产妇用药特点进行评价，帮助临床进行妊娠期用药评估。随着我国经济水平的不断提高，生育年龄逐年提高，较 20 世纪 80 年代平均增长了 3 岁，1 孩生育年龄由 2000 年的 24 岁增长至 2010 年 26. 65 岁。随着我国全面二孩政策实行后，出现了大量高龄经产妇，我国14 省调查数据显示，高龄经产妇比例近年达到 10. 3% 。
2014 年部分省级医院高龄经产妇比例增长了 30. 26% ，市级医院增长了 46. 66%。面对我国庞大的孕产妇数量，妊娠用药制度及相关研究规范亟需建立。目前除个别药品外，多数药物尚未开展妊娠用药登记工作，急需尽快制定妊娠用药登记研究规范，建立妊娠用药登记制度。目前已有相关国际机构针对包括我国的亚裔人群开展相关妊娠用药登记研究，中国需尽快开展针对我国人群相关妊娠用药登记研究，掌握我国妊娠用药安全相关数据，为进一步开展相关药品的妊娠用药安全评估提供基础。
我国妊娠期用药较其他国家有着自身的特点，除常规应用营养素外，中成药及中药的比例相对更高。韩朝宏等2012 年对北京妇产医院 550 例妊娠期妇女进行问卷调查，结果显示，妊娠期间 14. 6% 患者曾服用药物，58. 5% 的孕产妇认为中药较西药安全，认为患病时中药是首选。Moussally等对加拿大魁北克省 8 505 名孕产妇妊娠期使用草药的情况进行分析，其中 39% 的孕妇在妊娠期间服用过草药，其草药主要为甘菊、绿茶、圣约翰草及大蒜等。
由于种族差异、基因突变等原因，适用于我国患者的药物剂量及药物临床有效性等均与白色人种存在一定差异。例如由于种族差异，不同人种对紫外线吸收能力有所不同，维生素 D 水平在不同种族间存在一定差异，孕期维生素的补充剂量及最佳水平尚无统一标准。通过妊娠用药登记研究，可以针对相关药物的剂量有效性进行分析。
1. 3 妊娠用药登记研究的参与主体及经济学分析
1. 3. 1 妊娠用药登记需要社会各方的参与 孕产妇在妊娠
用药登记研究中是参与者，同时也是受益者，通过大众媒体积极宣传，可以帮助妊娠期妇女及时有效地参与到妊娠用药登记研究中( 图 1) 。
美国 FDA 针对妊娠期妇女制作了大量的宣传材料，建议孕产妇通过药物咨询、阅读说明书、上网、电话通报等多个途径参与到妊娠用药登记研究中。 妊娠用药登记研究对于企业来说既是责任也是机遇，Jonker 等曾对欧洲 2007 ～ 2010 年间 116 个批准新药进行分析，其中共有 73 个相关登记研究，其中 46 项为疾病登记研究，27 项为药物登记研究。在 27 项妊娠用药登记研究中，11 项旨在观察妊娠期药物暴露后对妊娠结局及新生儿影响，16 项为抗逆转录病毒妊娠用药的登记项目。妊娠用药登记研究可以有效的对上市后药物妊娠期暴露风险的相关数据进行评估，帮助临床工作者进行用药决策。
妊娠用药登记研究需要医院及研究机构的积极参与，尽管震惊世界的沙利度胺事件后众多的研究关注妊娠期用药安全，但所获寥寥，很多失败都是源于方法设计上的缺陷，如信息偏倚，样本量设计不够，设计方非标准化以及利益因素的影响。通过医院及研究机构的有效参与，能够最大限度的减少方法学缺陷，保障妊娠用药登记研究的科学性。
政府机构的监管是妊娠用药登记研究的必须条件，政府机构明确药物企业、医院及研究机构的责任，可以有效推进妊娠用药登记制度的建立，如欧洲 27 种妊娠用药登记研究中，9 种药物为政府机构要求必须进行登记研究。同时政府机构作为监管部门，可以最大可能地保障妊娠用药登记研究不受利益因素的影响，保证研究的科学性。
1. 3. 2 妊娠用药登记研究的经济学分析
对于企业而言，妊娠用药登记研究对其交易成本的影响不明显。妊娠用药登记研究作为药品上市后评估的一部分，可能会部分增加企业的事前交易成本，但随着我国“两票制”及“药品阳光采购”的推动，药品流通领域的流通交易成本大为缩减，药品生产企业对流通企业的依赖得以减轻，企业改变了“高开高返”式的流通方式，降低了交易成本。而妊娠用药登记研究对药品妊娠期安全性的评估作用，可以有效地减少由于妊娠期用药问题造成的事后纠纷，规避由此带来的企业声誉影响，降低了企业的事后交易成本。同时，妊娠用药登记研究作为药品特殊人群应用市场的开拓行为，其可能带来的潜在经济效益难以估量。
妊娠用药登记研究对于全社会可以起到减小社会风险及降低社会交易成本的作用。通过对药品妊娠期应用数据的积累，可以有效改善目前妊娠用药策略，降低由于药物暴露可能带来的妊娠风险，不仅可以降低由此给妊娠个体带来的经济损失及精神伤害，也降低了社会对不良妊娠结局的处理成本。而药品生产企业，有责任和义务完成妊娠用药登记研究，降低全社会由于妊娠用药风险而造成的交易成本。
我国政府行为是朝着降低社会交易成本的方向进行，故可将妊娠相关用药是否进行登记研究作为市场准入标准，推动企业开展妊娠用药登记研究，保证孕产妇和婴儿的安全。而医院及研究机构的参与，可以有效地规范妊娠用药登记研究，进而减少由此带来的无效费用。
2 妊娠用药登记设计原则
妊娠用药登记研究为前瞻性队列研究，采用观察法的方法进行，其不对妊娠过程进行干预，从药物暴露时间点开始即对孕产妇进行追踪。由于动物实验对妊娠期用药的假阳性或假阴性，对于所有妊娠期暴露的药物均应进行妊娠用药登记研究( 如氢化可的松在小鼠实验中造成唇腭裂而临床试验中未发生; 沙利度胺在大鼠模型中未出现致畸性) 。同时对于用药时间处于孕产妇特殊生理时期的药物亦需进行相关研究，如疫苗的使用会造成孕产妇及新生儿的感染风险。可对药物开展循证评价，初步筛选重点药物，对重点药物及早开展妊娠用药登记研究。
首先对于临床试验已有结果显示具有妊娠风险，但出于对患者自身疾病考虑利大于弊时必须使用的药物须进行妊娠用药登记; 其次对于动物实验结果显示具有妊娠风险( 尤 其 2 种物种以上的动物实验) ，临床试验尚未发生的药物也需开展妊娠用药登记研究; 再则对于目前尚无妊娠期临床试验或动物实验，但临床应用中有相关妊娠风险的个案报道或药理学机制显示具有妊娠风险的药物亦需进行登记; 最后目前无相关妊娠期用药资料的药物建议尽快开展妊娠用药登记研究，随着妊娠用药登记工作的推进，同样需要对这部分药物按规定要求开展妊娠用药登记工作。对于无系统吸收的药物和妊娠期用药可能极小的药物可暂不开展妊娠用药登记工作。
除单药登记项目外，同时鼓励企业间进行合作，建立针对慢性疾病的不同治疗药物进行多药登记研究，如 AIDS 治疗药物、抗癫痫药物及哮喘治疗药物等多药登记研究。多药登记研究较单药登记更便捷、更经济，可更有效地评估同一慢性疾病妊娠人群不同药物暴露风险。同
时由于同一中心方法的一致性，可更好地避免由于临床试验设计差异引起的系统误差。
2. 1 何时开始及何时终止
妊娠用药登记研究的开始时间可于药物上市后的任何时间点开始，对于新药可以从临床Ⅳ期试验即开始妊娠用药登记研究。开始研究时，需关注研究的必要性及可行性，即该药物妊娠期用药是否相对广泛，是否具有上述妊娠用药风险，同时需考虑资料获取的可行性，以及研究组和对照组样本量是否可以满足上市后再评价的要求。鼓励新上市药物尽早开展妊娠用药登记研究，结合同类药物已有的妊娠用药风险信息及药物自身动物实验和临床试验数据，设计妊娠用药登记研究，对新药妊娠期暴露风险及早进行评估。
在终止条件的设定中，如所获登记信息已可以对药物妊娠安全性作出科学评价，即可停止研究。当研究样本或条件无法满足最初设想，如低暴露率、低纳入率、高失访率等，或已有其他研究方法对妊娠用药风险进行更为科学的分析，则亦可停止妊娠用药登记研究。
2. 2 登记招募及研究团队培训
妊娠用药登记研究的孕产妇招募工作可通过除药品说明书外各种信息途径以达到宣传目的，如进行相关网站介绍，报纸杂志科普以及邮件或手机自媒体宣传。同时医院及研究机构可加入招募工作，提高登记的可行性。但同时需注意不应虚构无说明书记载的疗效及安全性，同时需对孕产妇进行充分的知情同意交代。登记招募工作鼓励企业与医院及研究机构积极配合，妊娠用药登记研究前对设计方案进行评估，保证方案的科学性及可行性，同时在招募过程中，医学及药学相关专业人员的参与可以保证纳入排除条件执行的一致性及规范性，减小基线数据波动; 同时，登记招募工作需要政府机 构 的 监 督，从源头对妊娠用药登记进行监管和规范。
妊娠用药登记研究工作需要各方面工作人员的配合协作，需对诸如登记项目记录内容、随访时间点、药物循证医学数据分析、妊娠结局及新生儿影响判定等相关方面进行培训和规范。妊娠用药登记工作开展前需制定针对登记工作人员、登记孕产妇及政府监管机构的工作手册，明确不同参与人员的工作内容及责任，对登记工作进行规范。如美国抗精神用药妊娠登记( national pregnancy registry for atypical antisychotics，NPＲAA) 研究团队中，包括 2 名基础研究员，1 名研究协调员，1 名药学研究人员，1 名致畸诊断研究人员，2 名研究助理或信息采集人员。数据提取、数据分析及编程等工作须由相关统计学人员完成; 研究相关的重要决定需请精神科医生、畸形学、流行病学的相关专家参会讨论制定。
2. 3 纳入排除标准
妊娠用药登记研究纳入排除标准的设计需参照研究目的及可行性进行具体设定，对照组的纳入排除条件除药物暴露因素外，其他应与研究组一致。尽管登记内容各有侧重，可主要针对以下几个方面进行设计: ①孕产妇: 参与登记孕产妇参与妊娠用药登记研究的自愿性，随访妊娠结局相关的可获得性，年龄因素，妊娠期间环境因素; ②疾病: 登记药物相关疾病的诊断标准及风险评估; ③药物: 登记药物的用药途径、用药方法、药物的相关适应证及用药剂量，同时登记药物质量的一致性;基础纳入排除条件可参考以下条目。
纳入条件: ①确定已妊娠的孕产妇( 实验室检查或超声检查) ; ②登记前尚不知胎儿或新生儿的致畸情况; ③自愿参加妊娠用药登记研究。
排除条件: ①孕产妇本人或家属不能准确地表述相关登记信息( 如精神病患者) ; ②妊娠结局及新生儿影响信息无法获取( 如所在地区偏远，无法在医院等医疗机构进行分娩) 。
2. 4 样本量计算
妊娠用药登记研究样本量的计算需按照研究主要重点指标及方案估算，同时需咨询统计学相关专家，由于其为前瞻性观察性队列研究，可参考队列研究的样本量计算方法。在样本量设计过程中建议按照最低危险度或“无”危险度的研究目标进行设计，但由于资源有限性和方法可行性，实际设计中主要与以下条件有关( 图 2) : ①第一类统计错误 α: 作为影响研究置信区间的参数，可选取单尾或双尾研究，一般取 α = 0. 05，样本量与 α 呈反比关系; ②把握度 1-β: 影响研究的假阳性参数，样本量与 1-β 呈正比关系; ③作相对危险比 ＲＲ 值: 为药物暴露风险的相对危险度指标，样本量与 ＲＲ-1 的绝对值呈反比关系，即如证明叶酸对防止神经管畸形的研究样本量远大于证明沙利度胺造成海豹肢的研究样本量; ④基础发病率 α0 : 作为非暴露组的基础发病率，样本量与其呈反比关系; ⑤对照组与研究组的比值: 由于研究组具备目标事件完整的样本相对稀缺，可通过增大对照组样本来减小系统误差，最大可达到对照组-研究组 = 4∶ 1。
2. 5 对照组选择
为保证研究的科学性及安全性，需对研究进行对照组的纳入及分析。选择对照组时，可选择内标对照组或外标对照组，内标对照组即为同一机构中，除药物暴露风险不同外，其他研究条件与研究组一致的对照组; 外标对照组即为非同一机构的相关对照组。
内标对照组: ①同一研究机构中，无相关药物暴露风险，其他纳入条件与研究组一致的常规孕产妇; ②多药登记中，无相关药物暴露风险的低风险孕产妇。
外标对照组: ①国家及地区的监测系统中的无药物暴露风险样本; ②研究机构开展的相关信息上报及普查的无药物暴露风 险 样 本; ③其他妊娠用药登记研究中的对照组样本。
2. 6 数据收集及随访
数据收集原则为不影响数据质量的前提下，尽量完整及准确的收集妊娠用药登记信息。为保证数据收集工作的一致性，可制定相关工作手册，通过对各项条目登记规范，保证信息收集的一致性。尽管受到各种因素的影响，可针对以下方面进行数据收集: ①基本信息: 基本信息包括登记孕产妇的姓名、年龄、联系方式、家族史及孕产史等相关基础信息; ②此次妊娠基本信息: 包括末次月经时间、预产期及各项检查时间点等妊娠相关内容; ③药物暴露信息: 包括给药剂量、给药频率、给药途径、用药时间及时长，以及用药时临床诊断及利弊权衡考量等因素;④补充信息: 包括孕产妇其他用药史、营养品及保健品使用史等与此次妊娠及用药相关的信息。
随访工作需循证妊娠用药登记数据收集的相同原则与规范，失访会引起登记结果的偏倚，如释放率过高，则会导致妊娠用药登记试验的失败，造成前期工作前功尽弃及资源浪费。随访工作妊娠药物登记的同时，需对妊娠结局进行随访及评价，同时针对妊娠结局严重程度及与暴露药物的相关程度，对于严重畸形需及时上报。
随访工作需注意按照设计方案中关于随访时间及频次对患者、家属、医生、药师、助产士等人员进行随访。开始研究后即加强对孕产妇的教育，在保护个人隐私的前提下，加强与孕产妇等相关人员的随访。可采用多用途径降低释放率，如利用邮箱、电话、手机自媒体等形式。
2. 7 妊娠结局判定及结果反馈
妊娠结局的判定需与相关畸形学、药理学、毒理学专家共同对妊娠结果进行分析，同时在登记开始前即对妊娠结局进行相关标准的制定，如 20 周内的非自主流产定义为自发性流产，而 20 周后的非自主终止妊娠则定义死胎或胎停育。同时需结合动物实验数据，对畸形严重程度进行划分，对于严重畸形重点关注，一旦发生，需立即上报。
妊娠结局的判定需遵循“3 次非偶然原则”，即数量为600 或以上的人群出现 3 次相同畸形的概率小于 5% ，为非偶然事件。如发生，则需提请相关专家对于相关畸形及可能影响因素进行分析，探讨其与暴露药物风险、自身疾病、心理因素和环境因素等相关影响因素的关系。
相关妊娠用药登记研究信息在开始时需向政府监管部门进行备案外，研究开展后企业亦需将妊娠用药登记研究进度及现有结果按时上报相关部门，严重结果随时上报，上报信息针对已有信息对药物暴露风险提出初步评价意见，妊娠风险按严重程度及药物相关程度进行风险上报。
上报信息中需包括以下内容: ①妊娠用药登记研究情况基本信息: 包括截止上报日的纳入研究人数、已知妊娠结局人数、未知妊娠结局人数、失访数等基础信息; ②妊娠用药登记研究目前结果信息: 包括已知妊娠结局孕产妇的妊娠用药登记研究信息及与妊娠结局的相关性评估。当根据已知结果 ＲＲ≥2 时，需立即上报监管部门，进行信息公开。
2. 8 伦理审查
妊娠用药登记研究需在研究开展单位进行伦理审查及备案后方可开始，对于无法通过伦理审查的妊娠用药登记研究应停止开展。伦理委员会需定期对研究进行伦理监督，如存在违反伦理原则的情况需及时上报及终止研究。妊娠用药登记相关内容需提前制定知情同意书，经伦理委员会审查通过后，对孕产妇进行相关情况的告知，孕产妇参加本项研究是自愿的，可以拒绝参加或者在研究的任何阶段以任何方式退出研究。
研究团队需采取相关措施保障孕产妇的信息及隐私: ①设立专项负责质控员; ②研究开展前建立研究执行 SOP 手 册，统一对研究参与者进行质控培训; ③建立数据录入系统，双人录入，保证信息统一性; ④对信息进行物理闭环管理，保证临床数据安全性。相关措施内容需经伦理委员会审核及批准。
3 妊娠用药登记制度的建立流程
妊娠用药登记制度的建立需由政府、医院及研究机构、药品企业、孕产妇和媒体等多方的参与和努力。建立符合我国各地区用药特点的妊娠用药登记制度，可通过前期的妊娠用药情况调查掌握我国各地区的妊娠用药特点。目前很多国家及地区均已开展相关妊娠用药登记工作，Scaffidi 等曾对世界现有的注册机构进行调查，其中妊娠相关的临床试验注册美国 515 项、欧洲 188 项、WHO 227 项，我国妊娠相关的临床试验 146 项，其中涉及妊娠用药登记研究相关只有 3 项，相关试验内容可通过各国家及地区临床试验注册网站进行查阅( 表 1) 。
参考他国经验的同时，应结合我国各地区妊娠用药特点制定适应我国用药特点的妊娠用药登记指南，通过对妊娠暴露风险药物的循证学分析 ( 表 2) ，评估药物妊娠暴露风险分类。
对于不同风险的药物，针对性进行不同等级的规范，分为规定及建议。对于临床试验结果显示具有妊娠风险、动物实验结果显示具有妊娠风险同时临床试验结果显示尚无妊娠风险或无临床试验、无相关临床试验或动物实验但有相关妊娠风险的案例报道的药物，规定其必须进行临床用药登记工作，将妊娠用药登记研究加入说明书的同时开展相关登记工作; 对于尚无妊娠期临床试验或动物实验的药物建议其开展临床用药登记工作( 图 3) 。
科学地设计的妊娠用药登记研究方案，制定登记招募及研究团队培训、纳入排除标准、样本量计算、数据收集及随访、结局评估与反馈等相关技术指标，开展妊娠用药登记工作。利用互联网新技术手段，建立妊娠用药登记研究平台，进行妊娠用药登记试验的发布、监管、考核、反馈等。通过最终的暴露药物登记结果对药物妊娠风险定期进行评估，相关结果及时反馈政府监管机构，同时对临床用药策略提供证据，暴露药物对妊娠结局及新生儿影响结果明确的，须对药物说明书进行修改。
我国妊娠用药中，中药及中成药占很大比例，除通过目前已有数据进行循证分析外，还需结合中药传统经典典籍对中药进行前期循证学分析。
4 总 结
妊娠用药登记研究是提高妊娠期用药安全的重要方法，建立符合我国国情的妊娠用药登记制度，进而建立我国人口相关的化学药和生物制品、中成药及传统中药相关的妊娠用药评价体系，能够进一步积累相关临床用药经验，改善妊娠用药策略，保障我国孕产妇的妊娠期用药安全。随着我国政府相关机构、医院及研究机构及药品企业等社会各方面的努力，我国妊娠用药水平将会更一步提高和发展。
