近年，生育力低下的发病及诊治成为普遍关注问题。2012年全球数据显示，20~44岁有性生活的女性中，原发性不孕患病率为 1.9%，继发性不孕患病率为 10.5%。2017 年调查结果显示，在我国20~49 岁有性生活的女性中，不孕总患病率达到15.5%。随着促排卵方案的改进和调整、实验室技术的革新，辅助生殖技术（assisted reproductivetechnology，ART）临床妊娠率有所提高，其中控制性卵巢刺激（COS）方案的改进发挥积极作用。
研究表明，有9%~24%的患者存在卵巢对促性腺激素（gonadotropins，Gn）刺激反应不良情况，具体表现为卵巢刺激周期卵泡发育少、血雌激素水平低、Gn 用量多、获卵数低于预期、周期取消率高、临床妊娠率低，该群体被认为是“卵巢低反应（POR）人群”，是目前辅助生殖领域的难点。
目前缺乏国际公认的 POR 标准，相关临床试验结果对临床诊疗参考价值有限。2011年提出的博洛尼亚（Bologna）低反应标准是第一个简单而清晰的POR国际诊断标准。2011年Ferraretti等研究者提出博洛尼亚标准，具体如下：①高龄（≥40岁）或存在卵巢反应不良其它危险因素；②前次体外受精（in vitro fertilization，IVF）周期低反应，常规方案获卵数≤3 枚；③卵巢储备下降［窦卵泡计数（antralfollicle count，AFC）<5~7或血清抗苗勒管激素（antiMüllerian hormone，AMH）<0.5~1.1 µg/L］；如 果 年龄<40岁或卵巢储备功能检测正常。患者连续2个周期应用最大化的卵巢刺激方案仍出现低反应即可诊断；至少满足以上 3 条中的 2 条也可诊断为低反应。博洛尼亚标准的提出对于临床预测 IVF 结局起到重要作用。目前多项随机对照试验（RCT）应用博洛尼亚标准评价促排卵治疗方法的有效性 。
2016 年 Alviggi 等提 出 的 POSEIDON（Patient-Oriented Strategies Encompassing Individualized Oocyte Number）低预后人群的分类标准是根据年龄、卵巢储备（AFC 和 AMH）以及对既往治疗的卵巢反应情况进行制定的。中国专家认为中国人群可以参考该标准进行患者分类管理。由于POR 人群的异质性较大，博洛尼亚 POR 人群的定义显得较为宽泛。为了更精确地描述 POR 人群的生物学特征，为临床治疗提供更为合理的人群分类标准，2016 年 POSEIDON 研究小组提出了从“低反应”转变为“低预后”的以患者为导向的个体化获卵数策略 POSEIDON 标准，通过综合考量卵巢储备、年龄等因素对低预后人群进行分组，并对低预后的部分发生原因和可采取措施进行了阐述。
目前POSEIDON 低预后标准的临床适应性已得到了部分国外专家的认可，但这一新标准是否适合于中国低预后人群仍未可知，其临床适应性、敏感度和特异度有待于进一步验证。
德尔菲法（Delphi 法）是一种通过反复、匿名、集中的方法进行的专家调研法，其调查结果具有较高的权威性和科学性。本研究采用 Delphi 法对低预后人群的诊断、病因、治疗目标和治疗方法进行专家调查，征询及汇总我国辅助生殖领域专家对POSEIDON低预后人群诊疗策略的专家推荐意见，为国内低预后人群的诊疗提供参考依据。
对象与方法
一、成立筹备小组
成立专家小组，由其中 1 位专家负责协调工作。遵循权威性、代表性与广泛性的原则，根据专家专业水平、知识结构、职称学历等方面进行层层遴选，同时兼顾地域性差异及可能中途退出情况，初步拟定23位辅助生殖领域的副主任医师及以上专业职称或相当职称者进行专家意见制定。
二、“陈述（statements）”的构建及专家调查过程
检索的英文数据库包括：PubMed、EMbase、Ovid Medline和Cochrane Library，中文数据库包括：中国知网、万方和维普数据库，检索时限均为建库至 2019 年 7 月 3 日。中文文献检索词：卵巢低反应、辅助生殖、低预后、博洛尼亚标准、波塞冬（POSEIDON）标准；英文文献检索词：poor ovarianresponse （POR）、low prognosis、Bologna criteria、POSEIDON criteria。通过文献检索，结合低预后相关热点问题，借鉴国内外共识和指南构建并起草“陈述”。
采用 Delphi 方法就相关“陈述”进行 2 轮专家咨询，2轮均以匿名形式进行。构建的“陈述”在首轮调研中，通过面对面访谈方式征询 20 位专家意见，首轮征询后，根据专家反馈意见对“陈述”进行修改或增补后进入第二轮专家意见征询环节。
22 位专家参加了“陈述”的第二轮表决，以邮件或网络投票形式表决。表决意见分成 5 级：1 分表示完全反对；2分表示比较反对；3分表示中立；4分表示比较同意；5分表示完全同意。
三、调查结果评价指标
以专家赞同水平和专家参与调查的积极程度两项指标对本次专家调研结果进行评价。①专家赞同水平：目前Delphi调查法并无统一标准化的赞同水平，参考 Benítez-Rosario 等研究者进行的Delphi 专家调查结果，若表决意见分级 4+5 的比例>70% 表示参与投票表决的大部分专家支持“陈述”内容；若表决意见分级4+5的比例≤70%表示并非大多数专家支持“陈述”内容。②专家参与调查的积极程度：以问卷回收率（%）表示。
结 果
一、专家参与调查的积极程度和基本情况第一轮调查专家参与的积极程度为87.0%（20/23）。第二轮调查专家参与的积极程度为 95.7%（22/23）。在全国范围内共遴选来自13个省、市、自治区的 23 位辅助生殖医学专家，所在地区涵盖北京、上海、广东、浙江、江苏、河北、辽宁、河南、湖南、湖北、新疆、陕西、黑龙江，专家七大地理地区分布如表1所示。
二、中国 ART 治疗低预后人群规范化诊疗专家赞同水平第一轮问卷形成 30 个陈述，专家认可度均达到70%以上。经过修改讨论后，第二轮问卷调查内容分为低预后人群的诊断、病因、治疗目标和治疗方法 4 部分，共 26 条“陈述”。全部“陈述”均达到70%以上的赞成水平。第二次表决结果见表2。
1. POSEIDON 低预后标准制定背景：博洛尼亚低反应共识和 POSEIDON 低预后标准两者关注重点不一样，诊断标准不同，对临床指导意义也不同，此赞成水平达到91%；博洛尼亚低反应诊断标准可能会将生物学特征差异显著的患者归为同一类，此赞成水平达到 95%；POSEIDON 低预后患者分组在其涵盖的患者人群中能比较明确的区分不同特征的低预后患者，此赞成水平达到95%。
2. POSEIDON 低 预 后 人 群 分 组 标 准 ：POSEIDON 低预后人群分组标准主要有患者年龄是否≥35 岁、卵巢储备是否良好和既往周期获卵数。患者年龄≥35岁，卵巢储备不佳（AFC<5，AMH<1.2 µg/L），此分组标准的专家赞成水平为 91%，其余分组标准赞成水平均达到 95% 和 100%，中国人群可以参考此标准进行患者分类管理。
3. 低预后常见原因和病因：低预后患者预后不佳的原因包括但不限于 X 染色体异常、特纳嵌合体、Fragile-X 综合征、平衡易位等染色体异常疾病或卵泡刺激素（FSH）受体多态性、黄体生成素（LH）受体多态性等，此赞成水平达到 95%；卵巢储备良好的患者首次体外受精（IVF）常规COS治疗后发生低预后的原因包括但不限于预处理/促排卵方案选择不合适，FSH 启动剂量不足，FSH 启动时机不合适等，还包括高龄相关的LH缺乏或体内LH活性不足，此赞成水平达到86%。
4. 低预后人群治疗目标：低预后患者应该制定清晰的诊疗目标，包括但不限于获卵数、可利用胚胎数、单次胚胎移植的活产率、单次促排卵周期的累积活产率、到达活产的时间等，专家赞成水平为91%，上述诊疗目标在 POSEIDON 组 1、组 2、组 3和组 4 中都明确体现，专家赞成水平分别达到 95%、91%、86%和86%。
5. 低预后人群诊疗方案：在治疗方案方面，卵巢储备功能良好的低预后患者推荐优先考虑传统COS 方案；卵巢储备功能不佳的患者，推荐使用拮抗剂方案，可以使用激动剂长方案等其他传统COS方案。低预后人群可视具体情况添加LH。此赞成水平达到86%。
体质量指数（BMI）过高可能导致卵泡对 FSH反应欠佳，获卵数不如预期，部分研究指出 BMI 过高可能导致胚胎质量下降和生育率下降，故而首个周期要结合 BMI 给予足够的剂量。赞同水平达到 82%~95%。对于卵巢低预后患者，FSH 剂量超过 300 IU/d 并无益处，300 IU/d 是较为常用的极限剂量。专家对低预后人群的治疗提出推荐意见，详见表2。
6. 低预后患者治疗过程中其他推荐意见：目前对于低预后人群使用大剂量Gn促排卵的获益与风险仍存争议。部分基础研究表明，大剂量 Gn 可能通过增加胚胎染色体非整倍体率，甚至导致早期流产；多项研究表明累积 Gn 剂量与非整倍体率无关，ART周期中使用的高剂量Gn可能是安全的。本次Delphi结果提示大多数中国专家认为Gn用量与胚胎非整倍体的关系尚无定论。
讨 论
由以上结果可以看出，此次专家调查积极性、反馈性良好，专家权威性较高，专家赞同水平高，调查 达 到 预 期 效 果 。 博 洛 尼 亚 低 反 应 标 准 与POSEIDON低预后标准两者的关注重点不一样，前者偏向于预测患者卵巢反应，后者偏向于管理患者预后，故而两者诊断标准不同，对临床的指导意义也不同，本次专家赞成水平达到91%。博洛尼亚标准的提出一定程度解决了之前缺乏统一的 POR 定义的问题，但是由于诊断标准和检测指标的不统一，如缺乏标准化的方法评价卵巢储备情况、人群生物学特征的差异过大，对不同基线特征的低反应人群的管理仍是 ART 领域的难题。
意大利的一项单中心回顾性研究，首次对博洛尼亚标准定义下低反应人群的累积活产率和活产率的差异性进行研究，其研究结果提示博洛尼亚分组有明显的临床异质性。在临床研究中，患者基线的差异可能导致临床研究难以出现阳性结果，无法证实何种干预方法对博洛尼亚低反应人群不同特征的亚组人群具有更好的疗效，故而临床上亟需一个更加贴近临床实际、更加细致实用的低反应人群的诊断标准。
POSEIDON 低预后标准根据年龄和卵巢储备状况将患者分为四组，能更细致地区分不同患者特征的人群，便于临床决策。低预后的发生原因包括但不限定于遗传性疾病或既往妇科疾病，专家赞成水平达到95%。
目前临床常用的评估卵巢储备的指标包括：基础 FSH（bFSH）、AFC和 AMH。bFSH为月经周期第2~3日的血清 FSH 水平；AFC 是最早用于预测卵巢对 Gn 反应性的指标之一；AMH 水平在月经周期内和周期间保持稳定，是临床上评价卵巢储备的良好指标，用于评价患者卵巢储备基线情况以及生育治疗策略的疗效。
有研究者通过全自动AMH分析仪连续监测两个排卵周期和月经周期中 AMH 浓度的变化，结果表明 AMH 水平变化与月经周期相关，该研究结果对目前临床常用的随机AMH预测卵巢储备功能的准确性提出了质疑。故而临床若出现AMH提示的卵巢储备与AFC提示的卵巢储备不一致的情况，应综合各种指标及风险因素预测卵巢反应性。
卵巢储备良好的患者，其低预后原因的发生还可能与预处理/促排卵方案/药物的选择和使用不当相关。不同组别对 ART的治疗目标的设置侧重点略有不同，包括获卵数、可利用胚胎数、活产率（LBR）、累 积 活 产 率（CLBR）、到 达 活 产 的 时 间（time to live birth，TTLB）。在治疗方案方面，卵巢储备功能良好的低预后患者推荐优先考虑传统COS 方案；卵巢储备功能不佳的患者，推荐使用拮抗剂方案，可以使用激动剂长方案等其他传统COS方案。低预后人群可视具体情况添加 LH，专家赞成水平达到86%。
人 绒 毛 膜 促 性 腺 激 素（human chorionicgonadotrophin，hCG）扳机应用普遍。在卵巢储备较差的低预后患者中，与 hCG 单板机组相比，双扳机治疗方案能显著提高卵母细胞受精率、临床妊娠率和活产率，并降低流产率和胚胎移植取消率。现有中国专家经验和证据提示，对于出现卵母细胞成熟度不佳、获卵数与卵泡不成比例等情况的患者在系统分析原因后，第二周期可选择hCG联合促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂双扳机治疗。
既往研究表明在IVF治疗过程中，一些治疗细节与治疗结局密切相关，包括预处理方案，如口服避孕药（oral contraceptive pill，OCP）预处理、二甲双胍预处理、经皮睾酮预处理；促排卵方案的选择和临床用药调整，包括如下 4 种情况：过度的降调节、Gn的使用量不足、未及时添加 LH以及卵泡发育不同步。
评判 ART 治疗成功的指标包括很多，常用指标包括获卵数、妊娠率、种植率、活产率和 TTLB等。2018年《基于单次促排卵周期的累积分娩/活产率专家共识》亦指出，累积分娩率（CLDR）/CLBR 可更全面地反映生殖中心的成功率、提供更客观真实的临床证据、提升患者对生殖中心的治疗信任度和依从性，建议使用CLBR作为反映ART治疗成功率的指标之一。
中国专家基于上述评判指标，对不同POSEIDON低预后亚组的治疗目标进行了设置。专家赞成水平为91%。既往类似人群研究表明，卵巢储备功能正常的人群中，与应用长方案相比，拮抗剂方案可减少OHSS的发生风险，并且其临床结局（包括临床妊娠率、持续妊娠率、LBR、流产率以及周期取消率）与长方案相比差异无统计学意义。在<35 岁的卵巢储备功能低下的人群中，与超长方案和微刺激方案相比，拮抗剂方案可以获得较理想的临床结局和费效比。
在POR年轻女性（<35岁）中，拮抗剂方案和长方案均可获得较满意的 IVF 新鲜移植周期临床妊娠结局，与长方案相比拮抗剂方案的 Gn 使用量更少，使用时间更短。而在高龄（36~45岁）卵巢储备较差女性中，与长方案和超短方案相比，拮抗剂方案Gn用量相对少。具体应用方案应根据中心情况、临床情况具体化实施。在 ART 治疗周期中酌情添加重组 LH（rLH）对高龄女性（≥35 岁）的胚胎着床和临床妊娠有益。
对于卵巢储备功能降低的人群，与尿促性腺激素（hMG）相比，接受重组 FSH（rFSH）+LH 治疗方案者有更高的胚胎种植率和临床妊娠率。首次周期个体化 FSH 给药方案应根据患者的年龄、AFC、BMI 确定。在卵巢储备功能低下的低预后患者中双刺激方案的应用可增加一个周期的获卵数、可移植胚胎数和优质胚胎数，是一种可行的方案。对不同卵巢储备的患者 rFSH+LH 治疗方案带来的临床获益有所不同：AFC 介于 7~10 的人群有更高的第二次减数分裂中期（MII）卵母细胞比例和受精率；AFC介于4~6的人群则有更高的MII卵母细胞比例、受精率和可移植胚胎数，而周期取消率较低；AFC<4的人群接受 rFSH+LH 获益最多，除上述临床获益还有更高的LBR、胚胎种植率和临床妊娠率，在高龄女性和 AFC<4 的低预后人群酌情添加LH是可能获益的。
在同一月经周期中双刺激方案可缩短 IVF-胚胎移植（ET）的治疗时间。研究提示，在卵巢储备功能下降患者的卵泡期和黄体期予以 FSH+LH联合GnRH拮抗剂双刺激方案进行促排卵治疗，结果显示双刺激方案增加了可移植胚胎数量。
博洛尼亚低反应标准和 POSEIDON 低预后标准均没有包括卵巢储备良好、获卵数较多，但胚胎质量差（除外男性因素）的患者，这些患者预后相对于胚胎质量好的患者来说也相对较差，这部分患者应该如何归类如何治疗，需要进一步的研究和讨论。对于低预后患者，临床医生需要不断深入探索，归纳总结提高成功率的切实有效措施。
