正常黄体功能的生理学
在医学上没有药物辅助的周期中，黄体分泌的孕酮对妊娠的建立和维持至关重要，直到胎盘能够分泌足够的孕酮。这种必要性的一个例子是，在充分发挥胎盘功能之前摘除黄体会导致自发性妊娠丢失。考虑到正常的黄体期生理学，我们进行了以下观察：
典型的黄体期长度是相对固定的，约 12-14 天，但也可能为 11-17 天。
非妊娠周期中，孕酮水平在排卵后 6-8 天达到峰值。
孕酮在黄体生成素（LH）的控制下呈脉冲式分泌。
根据 LH 的脉冲式分泌，黄体产生的孕酮也是呈波动性的；在黄体中期至黄体晚期，孕酮的脉冲式分泌更为明显，孕酮水平可能在 90 分钟内上下波动 8 倍。
子宫内膜的反应是卵泡期雌激素和黄体期雌激素和孕激素的反映。反过来，这些激素的产生和分泌取决于卵泡期卵泡的发育、排卵和黄体期黄体的功能。
一旦发生胚胎着床，黄体孕酮的分泌将依赖于升高的人绒毛膜促性腺激素（hCG）。
hCG 未能升高将直接导致黄体萎缩和孕酮下降。
黄体期功能不足的定义
黄体期缺乏症（LPD）于1949年首次被描述，LPD广义上指黄体期异常。鉴于黄体期在建立正常妊娠中的重要性，黄体期功能不足（即LPD）被认为是妊娠失败的一个原因，最显著的是，复发性妊娠丢失。典型地，临床检测到的LPD指的是长度为≤10天的黄体期，但其他定义包括≤11天和≤9天。还提出了其他生化定义；例如，黄体期孕酮水平较低。临床和生化测试已被提出用于诊断LPD。
LPD的潜在临床意义
由于正常宫内妊娠需要卵巢分泌的孕酮，卵巢功能不全可能导致不孕或妊娠失败。尽管在黄体期观察到循环孕酮水平的大幅度波动，但一些研究人员发现受孕的周期与未受孕的周期相比，黄体期孕酮的上升速度更快，黄体中期雌激素和孕酮水平更高，尽管不能完全排除胚胎绒毛膜促性腺激素在受孕周期中的早期影响。其他研究表明，同一女性的黄体期特征在导致成功妊娠的周期与导致早期妊娠丢失的周期中相似。据称，LPD还与不孕症和低生育能力、早期妊娠丢失、月经周期短和经前发现有关。重要的是，LPD也在正常月经的女性的随机周期中被诊断出来。总体而言，目前尚不清楚黄体功能异常是否是自然周期中植入失败或早期妊娠丢失的独立原因。
LPD的病理生理基础
LPD的病理生理学可能包括几种最终影响子宫内膜发育的不同机制。LPD被描述为卵巢激素分泌量或持续时间不足以维持分泌子宫内膜的功能并允许正常胚胎植入和生长的情况。黄体期短与卵泡期促卵泡激素（FSH）水平低、卵泡期雌二醇水平低、卵泡期FSH/LH比率改变以及FSH和LH搏动异常有关。这些卵泡期异常与随后黄体期雌激素和孕酮水平降低有关。
或者，LPD可能是由于子宫内膜对足够激素水平的反应不充分而导致的。例如，有人提出，一些患者的子宫内膜对孕酮的反应发生了改变（缺乏），从而降低了生育能力。由于这种孕酮抵抗，子宫内膜对类固醇的反应而不是孕酮暴露的量或持续时间是有缺陷的。
特发性LPD意味着在缺乏可识别疾病过程的情况下黄体期异常。考虑到正常妊娠对孕酮的需求，可以假设存在一个阈值血清孕酮，这是建立和维持妊娠所必需的浓度。然而，由于血清孕酮的波动性，无法确定自然周期中孕酮的正常阈值峰值、谷值或平均浓度。在服用外源性雌二醇和孕酮后，模型周期表明，正常子宫内膜组织学的血清孕酮阈值可能低至2.5 ng/mL，但正常基因表达可能需要8至18 ng/mL之间的峰值阈值。特发性LPD尚未被证明会导致不孕。
改变黄体期的条件
破坏正常促性腺激素、释放激素（GnRH）和LH搏动的病理条件可能导致LPD。与LPD相关的疾病包括下丘脑闭经、饮食失调、过度运动、体重显著减轻、压力、肥胖、多囊卵巢综合征、子宫内膜异位症、衰老、未诊断或治疗不当的21羟化酶缺乏症、甲状腺功能不全、高催乳素血症、卵巢刺激和辅助生殖技术的使用。这些研究在LPD的定义上存在差异，并且受到诊断LPD中已经描述的挑战的限制。
甲状腺和催乳素疾病可能破坏GnRH分泌，改变下丘脑-垂体-卵巢轴。甲状腺功能亢进症患者促甲状腺素释放激素分泌增加可能通过刺激催乳素生成和分泌导致高催乳素血症。高催乳素血症可通过作用于GnRH神经元催乳素受体直接抑制GnRH分泌，或通过增加下丘脑多巴胺和阿片肽水平间接抑制GnRH分泌。
与黄体孕酮水平改变相关的其他疾病包括肾移植、β-内啡肽水平升高和泌乳。肥胖与生育能力下降和妊娠丢失率增加有关。这种负面影响在病态肥胖者中尤为明显。一项研究评估了肥胖女性与正常体重对照子对象的LH搏动性和尿孕酮代谢物。与患有厌食症的女性一样，在这些肥胖女性中观察到LH搏动性改变（LH脉冲振幅降低）和黄体期孕二醇葡萄糖醛酸（孕酮的主要代谢物）分泌减少。这种异常是否可能通过LPD导致肥胖女性生育率降低尚不清楚。
高龄生育年龄也与黄体期功能异常有关。研究表明，育龄晚期妇女的孕酮生成减少，黄体期孕酮和雌二醇代谢产物缺乏。目前尚不清楚这些异常是否会导致与衰老相关的妊娠率降低和妊娠丢失率升高。有趣的是，经年龄调整后，卵巢储备减少与LPD无关。
由于改变正常促性腺激素分泌的情况会损害卵泡发育，最终损害黄体功能，因此黄体性类固醇分泌量和持续时间的变化可能会损害子宫内膜的发育。据推测，纠正这些不稳定的状况将纠正异常的黄体雌激素和孕酮分泌。任何有LPD临床证据的女性都应该开始评估潜在的医疗原因。
建议的LPD诊断试验
LPD的诊断是在临床上进行的。已经提出了多种诊断测试，包括临床、生化和组织学测试，但没有一种能够可靠地区分可生育和不育妇女。为了增加侵袭性，提出的诊断LPD的不同方法包括根据月经周期长度缩短黄体期；基于基础体温（BBT）图表或尿LH激增检测试剂盒的黄体期缩短；测量单个或多个血清孕酮水平；子宫内膜活检。
月经周期长度
监测BBT或尿LH激增检测，以及监测黄体长度，可以证实正常排卵和足够的黄体长度。黄体期的平均长度为14天，正常变化为11-17天。短黄体期被描述为从黄体生成素峰值到月经开始的不到9-11天的间隔。然而，对于LPD的构成天数有多种定义，这使得评估很困难。
月经周期正常的非妊娠妇女也被诊断为短黄体期。一项研究表明，13%的排卵月经周期与黄体长度<10天有关。另一项研究表明，18%的月经周期黄体期长度<12天。尽管在后一项研究中，黄体期缩短的女性在接下来的一个月内怀孕的可能性较小，但她们在12个月时的总体生育能力并不低。
鉴于上述描述短黄体期的局限性，在黄体期<10天的临床情况下，考虑LPD可能是合理的。然而，上述研究结果也表明，黄体期缩短是相对常见的，与12个月后的生殖力下降无关。评估适当的黄体期更加复杂，因为黄体期长度不能在导致怀孕的周期中测量，而只能在不导致怀孕的周期中测量。
孕酮水平
虽然黄体血清孕酮水平通常用于评估未怀孕时的黄体功能，但孕酮水平通常在排卵后6-8天达到峰值。黄体孕酮值>3 ng/mL被认为是排卵的指标。因此，随机血清孕酮水平可以用来确定排卵发生在月经周期；然而，没有最低血清孕酮浓度定义正常或可生育的黄体功能。
黄体酮以脉冲形式分泌，以响应LH脉冲，在正常排卵的女性中，黄体酮值在短时间内在5到40 ng/mL之间波动，使得单个随机测量难以解释。在排卵周期中，黄体孕酮值<5 ng/ml的时间占8.4%，而<10 ng/ml的时间占31.3%。此外，正常生育妇女的黄体功能因周期而异。因此，使用单一孕酮水平诊断LPD有很大的局限性。
一些研究表明，黄体期孕酮产生的最佳标志物是在黄体期每天测量血清孕酮，并将这些值相加以产生一个完整的黄体孕酮值。黄体期孕酮综合值<80 ng/mL代表周期的底部第10个百分位，已被提议作为LPD的诊断试验。鉴于日常血清检测的不切实际性，在黄体期第5-9天期间获得的3个每日黄体孕酮值（总计<30 ng/mL）也被提议作为LPD的替代诊断标准。虽然汇总的黄体孕酮值可能更好地反映黄体期孕酮的总体生成，但该试验尚未得到临床验证，可能在临床上不可行。
月经周期长度和黄体中期孕酮联合检测
在生物周期研究中，8.9%的正常月经妇女的周期黄体期<10天，研究人员将其定义为“临床”LPD。同样，8.4%的女性黄体中期血清孕酮测量值<5 ng/mL，研究人员将其定义为“生化”LPD。临床和生化LPD与较低的卵泡雌二醇、较低的黄体雌二醇、较低的黄体孕酮和较轻的月经流量有关。几乎所有临床LPD<10天的女性黄体中期血清孕酮值也<10 ng/mL。因此，研究人员建议使用这两个阈值的组合来定义LPD，当定义为LPD时，他们的研究中的患病率为8.2%。尽管联合检测尚未得到进一步验证，但该方法可能为LPD的未来临床研究评估提供工具。
子宫内膜活检
子宫内膜成熟异常历来被视为诊断LPD的金标准。理论上，无论子宫内膜的成熟是由于卵巢激素分泌不足而延迟，还是由于固有的子宫内膜异常而延迟，由此产生的缺陷被认为会阻止正常植入或早期胎盘发育。通过子宫内膜活检确定LPD诊断标准的研究依赖于黄体酶子宫内膜发育的传统显微镜表现。然而，植入与子宫内膜组织学以外的许多因素的变化有关，包括类固醇受体、结构蛋白、生长因子、细胞因子、受体和松果体。此外，子宫内膜不同部位的成熟度可能不同，单个子宫内膜活检可能无法评估整体子宫内膜发育。为正常黄体期子宫内膜发育确定临床适用的标准是复杂的，而且在不断发展。
前瞻性、盲法临床试验表明，子宫内膜活检对于区分可生育和不孕妇女是一种不精确的工具。在两项针对健康、月经规律、有生育能力的女性的随机试验中，在多达25%的活检周期中，子宫内膜成熟的组织学评估被延迟。此外，从一个周期到下一个周期，个体内的变异性很高，根据不同的评价者的评估，组织学年代也有很高的变异性。在一项对847名月经周期正常的女性进行的多中心随机临床试验（RCT）中，49%的中黄体和35%的晚期黄体活检是“不同步的”，在比较可生育和不育女性时没有差异。总之，这些报告证实，用于组织学子宫内膜的子宫内膜活检不是鉴别不孕人群或诊断LPD的有效临床诊断工具。
与这些发现一致的是，一些研究旨在验证低孕酮水平导致子宫内膜发育不足的假设。在这些研究中，在GnRH激动剂抑制卵巢功能后，在补充雌二醇的基础上给予多剂量肌肉注射孕酮。将外源激素周期与自然周期及其他周期进行比较。正常子宫内膜组织学表现为血清峰值水平低至2.5 ng/mL，但完全正常的基因表达需要峰值阈值>8–18 ng/mL。
其他子宫内膜标记物
由于子宫内膜的组织学评估不精确，因此提出了许多关于子宫内膜功能的附加生化、形态学和分子标记物来评估子宫内膜对植入的接受性。然而，没有任何子宫内膜容受性的标志物在随机对照试验中得到验证，也没有证明能够区分正常生育和不孕妇女。目前，接受性的分子标记物仍处于实验阶段，不被认为是有效的临床诊断工具。
总之，目前还没有可重复的临床实用标准来诊断LPD，并区分可生育和不孕妇女。黄体期孕酮水平、子宫内膜活检和其他诊断研究的作用尚未完全确定，这些测试的性能不能推荐。此外，考虑到替代定义的LPD与临床相关结果之间缺乏明确的相关性，任何测试都不能被视为金标准。
建议的治疗方法
鉴于缺乏明确的LPD诊断标准，且大多数检测结果在生育和不育妇女之间重叠，因此缺乏治疗LPD的高质量数据也就不足为奇了。治疗潜在LPD的第一种方法是纠正任何潜在的疾病，如下丘脑或甲状腺功能紊乱，或高催乳素血症。如果没有发现潜在的异常，那么治疗是经验性的，一般不推荐。这应该在LPD很难定义的背景下进行解释，并且很少有关于LPD治疗的高质量文献。经验性治疗的目的历来是改善排卵功能，促进子宫内膜成熟，增强子宫内膜容受性，支持早期妊娠的着床和发育。经验性策略包括补充黄体孕酮、黄体孕酮加雌激素、黄体hCG或用克罗米芬或促性腺激素刺激卵巢。
卵巢刺激
使用刺激卵巢的药物可以提高低生育能力妇女的生育能力。这种治疗策略的生物学合理性基于发育中的卵泡和黄体之间的生理连续性。排卵前卵泡动力学的改善应能改善黄体功能。然而，将不良生育结果与这些替代终点联系起来的尝试并不成功，而且诱导排卵尚未被证实可用于治疗LPD。
孕酮
孕酮可以通过口服、阴道和肌肉内途径给药。在生育治疗后使用孕酮与补充自然月经周期明显不同。虽然孕酮在各种治疗性不孕症的治疗后是有益的，但没有证据表明孕酮在自然周期中有益于生育。同样，也没有证据表明孕酮对治疗LPD有益。
目前还没有针对LPD妇女补充孕酮的随机对照试验。研究调查了补充黄体酮治疗复发性妊娠丢失，理论上，由于对早期妊娠的黄体酮支持不足，这可能与LPD重叠。一项系统回顾和荟萃分析也表明，补充孕激素可以降低不明原因反复流产的妇女的流产率。然而，在另一项研究中，妊娠试验阳性后开始补充孕酮并没有显示出降低流产风险的作用。关于补充孕酮治疗复发性妊娠丢失的数据相互矛盾，可能不一定反映LPD患者的情况。
未来方向
尽管70多年来，LPD一直被认为是导致不孕和早孕丢失的临床实体，但对于LPD的诊断标准和治疗缺乏高质量的研究。除了已知的抑制LH搏动的病理条件外，关于LPD的定义、诊断和临床意义仍存在争议。有必要进行研究，以确定单纯LPD是否是导致不孕症的临床实体。如果LPD可以被证实，那么需要进一步的研究来开发诊断测试，以区分患有LPD的可生育和不孕妇女。最后，可以进行随机试验来评估经证实患有LPD的女性的治疗选择。目前有限的数据不支持LPD作为导致不孕或早孕丢失的临床实体，或治疗可以改善临床结果。
总结
LPD是一种临床诊断，其黄体期可能持续10天。几种疾病可能导致黄体功能异常。真正独立的LPD意味着在缺乏可识别的疾病过程的情况下，黄体期的潜在病理异常会对黄体的正常LH支持产生负面影响。没有一种LPD诊断测试被证明在临床环境中或在区分可生育和不孕妇女方面是可靠的。子宫内膜活检仅具有区分早期黄体期、中期黄体期和晚期黄体期的精确性，并且已被证明不区分可生育和不育妇女。在自然、无刺激的周期中，没有任何LPD治疗可以提高妊娠率。
结论
由于潜在的医疗条件而被怀疑有黄体功能异常的不孕妇女，应进行评估，并对确定的异常进行适当治疗。不建议使用子宫内膜活检对子宫内膜进行组织学测定。需要进行额外的研究，以确定测试模式，如联合测试（即黄体孕酮测量和黄体相长度<10天，用于诊断LPD），是否能识别生殖结局较差的亚组患者，如果是，治疗是否能改善结局。
