人巨细胞病毒（human cytomegalovirus，HCMV）是最常见的先天性感染病原体之一，呈全球性分布，在全球活产婴儿中HCMV先天性感染率约为0.7%，是新生儿罹患先天性感音神经性耳聋、视力障碍、智力发育迟缓和病毒性肝炎、病毒性肺炎等疾病的常见原因，严重者可导致流产、死胎、早产和新生儿死亡。近年来，先天性HCMV感染的流行病学、妊娠期管理、产前诊断以及新生儿治疗方面取得了显著进步，国内外相继发表了HCMV感染诊治的专家共识。本指南以系统分析的循证医学证据为依据，就HCMV感染筛查、诊断、干预与治疗中的常见问题提出建议，供国内同行参考。证据分级采用加拿大专家组关于预防性医疗保健的分级标准。
1 孕前及孕期HCMV感染
1.1 HCMV感染流行状况 HCMV感染的流行情况因生活方式、社会经济发展水平、卫生环境条件等不同而存在地区差异。发达国家的孕妇HCMV-IgG阳性率约41%～50%，新生儿先天性HCMV感染率约0.5%～1.0%；我国的孕妇HCMV-IgG阳性率约为94%～98%，新生儿先天性HCMV感染率约0.7%。系统分析表明发展中国家的先天性HCMV感染率约0.6%～6.1%，约60%～75%的新生儿先天性HCMV感染来源于母体复发感染，孕妇原发感染导致新生儿听力障碍发生率为13%，复发感染导致新生儿听力障碍发生率为11%，两者无明显差异。因此，需要同样重视HCMV原发感染与复发感染的孕期监测。
1.2 孕妇HCMV原发感染与复发感染对胎儿的影响有什么不同
1.2.1 HCMV感染主要分为三大类 （1）原发感染：指初次感染HCMV，在被感染前缺乏HCMV-IgG抗体，在感染后出现HCMV-IgG抗体转化。（2）复发感染：由潜伏在人体内的HCMV再激活引起的感染。（3）再次感染：HCMV-IgG抗体阳性个体暴露于外源性HCMV新病毒株所引发的感染，需通过基因测序鉴定有新病毒株出现才能确认。
1.2.2 原发感染的胎儿受累风险 孕妇HCMV原发感染有30%～40%会发生母婴垂直传播导致胎儿感染，感染的胎儿有10%～20%分娩时出现感染相关的临床症状，包括肝脾肿大、淤斑、黄疸、脉络膜视网膜炎、血小板减少症和新生儿死亡。出生时无症状的婴儿还有14%会在2岁内出现后遗症，如感音神经性耳聋、视觉障碍等。据Enders等调查，原发感染孕妇中母婴垂直传播率为37.9%，胎儿感染的风险随着孕妇感染孕周的增加而增大，围孕期（末次月经前1周至后4+6周）为34.5%，早孕期（孕5～13+6周）为30.1%，中孕期（孕14～25+6周）38.2%，晚孕期（孕26周至分娩）为72.2%。新生儿出现感染症状的概率随着发生感染的孕周增加而逐渐降低，早孕期宫内感染新生儿出现症状的概率为35.0%，中孕期宫内感染新生儿出现症状的概率为14.3%，晚孕期才发生宫内感染的新生儿均无症状。
1.2.3 复发感染和再次感染的胎儿受累风险 复发感染孕妇体内的HCMV-IgG抗体对阻止母婴传播起了一定的作用，只有0.5%～2%的复发感染孕妇发生母婴垂直传播导致胎儿感染，其中感染胎儿约有1%出生后会表现出与感染相关的临床症状，8%的感染胎儿会在2岁内出现感音神经性耳聋等远期后遗症。Boppana等研究了46例孕前HCMV-IgG抗体阳性妇女，生育HCMV先天感染患儿的妇女中62%是在孕期感染HCMV新病毒株；生育无HCMV感染儿的妇女中仅13%在孕期受到HCMV新病毒株感染。HCMV-IgG阳性的健康女性3年内有1/3的概率再次感染HCMV新病毒株；Tanimura等对2193例孕妇及新生儿进行HCMV普遍筛查发现，确诊的先天性HCMV感染患儿中30%来源于母亲原发感染，70%来源于母亲非原发感染。这些研究表明，在孕期复发感染和感染HCMV新病毒株是宫内感染的重要来源。
1.3 如何诊断孕妇HCMV感染
1.3.1 临床症状 孕妇HCMV感染的症状多为非特异性的，主要表现为发热、头痛和类感冒症状，而25%～50%没有症状，因此不能单独根据临床症状来诊断孕妇HCMV感染，可考虑相关共识进行诊断。
1.3.2 原发感染的诊断标准 符合以下任何一条即可诊断为原发感染：（1）孕前IgG抗体阴性，孕期IgG抗体转为阳性，发生血清转化。（2）孕前免疫状态未知，若孕期IgM阳性，IgG抗体亲合力指数（avidity index，AI）低于阈值下限，则提示可能是近3个月内感染。
1.3.3 复发感染诊断标准 符合以下任何一条即可诊断为复发感染：（1）孕前IgG抗体检测阳性，本次检查IgG抗体滴度显著升高（定量检测值上升4倍以上），可伴有或不伴有IgM抗体阳性。（2）孕前免疫状态未知，孕期IgM阳性，IgG抗体AI高于阈值上限。
HCMV-IgM抗体检测有助于判断孕妇是否处于急性感染期，但不能单独用于诊断原发感染，需结合IgG抗体滴度或（和）IgG抗体亲合力检测来判断。HCMV-IgM阳性可能出现在以下几种情况：（1）原发感染。（2）复发感染或再次感染。（3）HCMV-IgM长期携带（定量检测抗体滴度稳定低水平），患者感染发生在很久以前，而非近期感染。需要排除由于检测技术局限性，其他免疫系统疾病的干扰（如系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎等）或其他病毒感染的干扰（如细小病毒B19等）导致的HCMV-IgM假阳性。
IgG抗体亲合力可以提示感染发生的时间段。IgG抗体为低亲合力，提示抗体是在近3个月内由新抗原激活的B细胞产生，为原发感染；若IgG抗体为高亲合力，提示抗体是由3个月以前被激活的B细胞产生，为既往感染；如果IgG抗体再次升高或IgM抗体阳性表明为复发感染。在孕妇人群中用IgG抗体亲和力筛查先天性HCMV感染的效率比用HCMV-IgM抗体筛查略高，敏感度分别为22.2%和11.1%，特异度为95.0%和93.2%，阳性预测值2.5%和0.9%，阴性预测值99.5%和92.7%。
1.3.4 孕妇HCMV-DNA检测 Revello等调查发现原发感染孕妇外周血HCMV-DNA阳性率高达75.7%，非原发感染孕妇的阳性率只有0.5%，提示HCMV病毒血症的检测有助于诊断孕妇原发感染。Tanimura等前瞻性观察HCMV-IgM阳性的孕妇，生育先天性HCMV感染新生儿的与生育无HCMV感染新生儿的孕妇相比，在孕期外周血HCMV-DNA阳性率分别为44%和30%，尿液HCMV-DNA阳性率分别为14%和5.8%，宫颈分泌物HCMV-DNA阳性率分别为50%和5.8%，提示在孕期HCMV-IgM阳性的高风险人群中，HCMV-DNA阳性检出者生育先天性HCMV感染新生儿的风险高于DNA阴性检出者。在血清HCMV-IgM阳性的孕妇中宫颈分泌物HCMV-DNA检测阳性是预测先天性HCMV感染的独立指标。
1.4 孕前与孕期是否需要进行HCMV抗体检测
1.4.1 孕前筛查 孕前感染（受孕前2个月至受孕后3周）仍有可能导致胎儿感染，母胎传播率约为5.2%。建议有条件的妇女在孕前或首次建册时进行HCMV-IgG和HCMV-IgM抗体检查，确定妇女HCMV的基础免疫状态，有助于区分孕期感染类型。
1.4.2 孕期筛查 孕前HCMV-IgG抗体阴性妇女，建议在孕中期复查HCMV-IgG和HCMV-IgM抗体。以下两类孕妇人群需要进行重点筛查：（1）高风险人群，即孕期出现感冒、发热、头痛、皮疹等症状或频繁与2岁以下儿童长时间接触的孕妇。（2）孕中期超声检查出现与胎儿宫内感染相关的声像异常，如脑室增宽，颅内钙化，小头畸形，肠回声增强，胎盘增厚等。
1.5 如何预防HCMV感染
1.5.1 预防措施 Revello等的一项队列对照研究表明孕12周HCMV-IgM和IgG抗体均为阴性的孕妇，妊娠期接受HCMV感染预防教育并在分娩前复查血清抗体，原发感染发生率为1.2%，而对照组为7.6%，表明卫生教育是预防孕期HCMV感染的有效措施。HCMV感染的一个特殊高危因素是与2岁以下儿童密切接触，美国疾病控制中心建议对参与护理2岁以下儿童的孕妇（包括二胎妈妈以及提供保健护理的医护人员、幼儿教师等）提供关于先天性HCMV感染预防措施的健康教育，即：不要与幼儿共用食物、饮料、餐具或牙刷；亲吻儿童时避免唾液接触；更换尿布、喂养幼儿或擦拭幼儿鼻涕或唾液时避免皮肤接触幼儿粪便及分泌物，之后使用肥皂和水彻底洗手15～20 s。
1.5.2 疫苗接种 接种HCMV疫苗是预防妊娠期HCMV感染最理想的方法，Ⅱ期临床试验表明接种HCMV重组糖蛋白疫苗的女性，血清抗体转化率能达45%～50%，但目前HCMV疫苗正处在研发阶段，尚未投入临床正式应用。
1.6 如何治疗孕妇HCMV感染
1.6.1 HCMV免疫球蛋白（human immunoglobulin，HIG） HCMV-HIG是从高水平HCMV-IgG抗体的供体中采集提纯的浓缩血浆产品。Nigro等首次报道用HCMV-HIG治疗HCMV原发感染孕妇的临床对照研究结果，治疗组先天性HCMV感染率为16%，对照组为40%，据此认为HCMV-HIG可用于预防孕期HCMV原发感染所致的宫内感染。然而，Revello等对HCMV原发感染孕妇进行的随机双盲临床对照试验研究观察到，HCMV-HIG治疗组与安慰剂组孕妇妊娠结局的新生儿先天性HCMV感染率没有统计学差异，但没有发现HCMV-HIG治疗存在副反应。当然，目前国内市场上暂时还缺少HCMV-HIG制剂。
1.6.2 抗病毒药物治疗 常用的抗病毒类药物如更昔洛韦、伐昔洛韦等被美国食品和药物管理局（FDA）归为C类妊娠期用药，妊娠期无法监测胎儿毒性（包括中性粒细胞减少症、性腺发育不良等），目前开展的临床观察研究病例数少且为非随机研究，难以证明治疗的有效性，治疗的安全性证据也不足。
推荐：（1）不推荐对所有孕妇进行HCMV抗体血清学筛查，以免增加不必要的干预（Ⅱ-3D）。（2）推荐仅对表现有流感样症状的孕妇，或胎儿影像学检查提示宫内感染的孕妇，定量检测HCMV-IgM/IgG抗体滴度。当孕妇疑似或确诊HCMV感染时，应转诊给具有产前诊断和管理胎儿HCMV感染经验的临床医生（Ⅱ-2B）。（3）孕期原发感染的诊断标准：满足以下任意一项：①孕前IgG抗体阴性，孕期IgG抗体转为阳性；②孕前免疫状态未知，孕期IgM 阳性，IgG抗体为低亲和力抗体（Ⅰ-B）。（4）孕期复发感染的诊断标准：满足以下任意一项：①孕前或孕12周前IgG抗体检测阳性，本次检查IgG 抗体滴度显著升高（定量检测上升4倍以上），伴或不伴有IgM 抗体阳性；②孕前免疫状态未知，孕期IgM阳性，IgG抗体为高亲和力抗体（Ⅰ-B）。（5）对原发感染孕妇，应告知孕妇经胎盘宫内感染传播风险率为30%～40%，如胎儿被感染，出生后出现后遗症的风险率为10%～20%。对复发感染的孕妇，应告知其宫内感染的风险小于1%，如果胎儿被感染，出生后出现后遗症的风险约8%。当孕妇感染发生在孕25周后，告知胎儿损伤机率极小，新生儿出现症状的可能性小（Ⅱ-2B）。（6）HCMV-IgG阳性的健康女性3年内有1/3的机会再次感染新病毒株，孕期应加强监测（Ⅱ-3B）。（7）尽可能对所有孕前女性以及孕妇（尤其是从事幼儿保健服务人员，照顾幼儿的母亲）进行关于HCMV感染预防措施的教育（Ⅱ-2A）。（8）因缺少HCMV-HIG疗效的观察证据，国内目前暂无批准上市的产品，在现阶段不建议常规推荐HCMV感染孕妇使用HCMV-HIG，对合并胎儿超声异常的孕妇可知情选择（Ⅱ-3C）。（9）因缺少抗病毒药物治疗改善胎儿结局的观察证据，不推荐对HCMV感染孕妇使用更昔洛韦或伐昔洛韦等抗病毒药物，但需要综合评估胎儿宫内感染风险及预后（Ⅲ-C）。
2 胎儿HCMV宫内感染
2.1 影像学检查在诊断胎儿HCMV宫内感染中的作用 胎儿HCMV感染最常见的超声异常包括颅内钙化光斑（0.6%～17.4%）、脑室增宽（4.5%～11.6%）、小头畸形（14.5%）、肠回声增强（4.5%～13%）、腹水（8.7%）、胎儿生长受限（1.9%～13%）等。用于孕妇普遍筛查时超声针对先天性HCMV的感染检查的敏感度只能达到15%左右，但在HCMV-IgM阳性的孕妇中，超声筛查先天性HCMV感染的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值以及检查准确性分别为50%、97.3%、61.1%、96.1%和94%，说明在HCMV-IgM阳性的高风险孕妇人群中，孕期超声检查有助于识别胎儿是否存在宫内感染。
磁共振成像（MRI）检查具有多方位成像、对软组织分辨率高的优点，能对脑实质的发育情况做出更准确的判断，在胎儿神经系统结构异常诊断方面有较好的优势。因大脑皮层结构在26周之前很难发现异常病变，推荐检查的最佳孕周是27～33周。
超声和MRI是互补的两项检查，可以为胎儿HCMV宫内感染的诊断及预后评估提供帮助，产前发现影像学异常的胎儿在出生后更容易出现症状，但不能用于诊断。
2.2 如何产前诊断胎儿HCMV宫内感染
2.2.1 产前诊断的指征 符合以下任何一条时，知情选择羊膜腔穿刺产前诊断：（1）孕妇确诊为HCMV感染，尤其是原发感染。（2）超声或MRI检查提示存在与胎儿HCMV感染相关的影像学异常。
2.2.2 羊膜腔穿刺 HCMV病毒可通过胎儿尿液排出到羊水中，目前认为检测到羊水HCMV-DNA是产前诊断胎儿HCMV宫内感染的最直接证据。Goegebuer等建议采取下述方法可以使检测特异度接近100%，敏感度超过90%：（1）穿刺取样时间应该在21孕周以后。（2）在孕妇急性感染起始之后的6周取样。（3）羊水样本若不能立即检测，应该冷冻保存运输。（4）荧光定量聚合酶链反应（Q-PCR）技术定量检测羊水HCMV-DNA。
研究表明，新生儿有症状组的羊水中HCMV-DNA病毒载量（平均值为5.9×106拷贝/mL）明显高于无症状组（平均值1.3×105拷贝/mL），羊水中HCMV-DNA病毒载量≥4.93 log10 拷贝/mL是出生时宫内感染的新生儿有症状的独立危险因素。但胎儿感染不代表胎儿受损，HCMV宫内感染的围产结局包括无症状的健康活产儿、死产或出生后严重残疾等，需要结合羊水HCMV-DNA定量、胎儿超声或MRI检查来进一步评估胎儿的预后。当发现胎儿有严重畸形时，建议进行遗传咨询，讨论是否知情同意后终止妊娠；如果暂时未发现畸形，应建议每隔2～4周复查超声追踪观察直至分娩。当然，孕期未发现胎儿畸形也不能确保胎儿完全正常，15%宫内感染胎儿存在远期并发症，需要让孕妇知情，出生后需随访。
2.2.3 脐血管穿刺 很多受到HCMV感染的胎儿直到妊娠晚期也不会产生特异性IgM抗体，因此，脐血穿刺检测胎儿HCMV-IgM抗体的敏感度差。但孕晚期获取胎儿脐血查HCMV-DNA对预测羊膜腔穿刺证实胎儿宫内感染的结局可能有所帮助。
推荐：（1）当孕妇血清学检查确诊为HCMV急性感染，或影像学检查发现与胎儿宫内感染相关的异常时，建议转诊至有胎儿HCMV宫内感染诊治经验的医生进行处置（Ⅱ-2B）。（2）羊膜腔穿刺术采集羊水是胎儿HCMV宫内感染的最佳检测样本，应在胎龄21周后，且需在孕妇HCMV急性感染6周后通过定量PCR技术检测羊水HCMV-DNA（Ⅱ-2A）。（3）羊水HCMV-DNA阴性，胎儿宫内感染可能性极小。羊水HCMV-DNA阳性，可确诊胎儿宫内感染，建议每隔2～4周复查超声追踪观察直至分娩，当发现胎儿有严重畸形时，建议终止妊娠；如果暂时未发现畸形，定期超声检查，产后需随访（Ⅱ-2B）。（4）不推荐采用脐带血穿刺术取样进行胎儿HCMV宫内感染检测（Ⅲ-C）。（5）超声和MRI检查可为胎儿HCMV宫内感染的评估及预后提供帮助，但不能用于诊断（Ⅱ-2B）。
3 新生儿先天性HCMV感染
3.1 新生儿先天性HCMV感染有什么症状 先天性HCMV感染国际专家组于2017年发表了孕妇及新生儿先天性HCMV感染预防、诊断与治疗共识，将先天性HCMV感染按照症状严重性划分如下。
3.1.1 中～重度症状 （1）存在先天性HCMV感染的新生儿可存在多种表现：如血小板减少、肝脾肿大、发育迟缓、肝炎（转氨酶升高或胆红素升高），肺炎。（2）中枢神经系统受累症状：如小头畸形、脑室增大、颅内钙化、脑室周围异常回声、皮层或小脑发育畸形、脉络膜视网膜炎、感音神经性耳聋或脑脊液中HCMV-DNA阳性。
3.1.2 轻度症状 仅有1～2个孤立和轻微的先天性HCMV感染相关症状，如肝脏轻度增大、血小板水平轻度降低或丙氨酸转氨酶轻度升高。
3.1.3 仅存在感音神经性耳聋 无明显的HCMV感染症状，仅存在感音神经性耳聋（听阈≥21分贝）。
3.1.4 无症状 无明显的先天性HCMV感染症状并且听力正常。
3.2 是否应该进行新生儿HCMV普遍筛查 在活产新生儿中先天性HCMV感染率约0.7%，大约90％在出生时无症状，其中20％有永久性神经发育受损后遗症，包括感音神经性耳聋、视力障碍，智力低下或癫痫等。在出生时无症状的HCMV感染新生儿中，如错失最佳治疗时间，10%会发展为感音神经性耳聋。针对新生儿HCMV普遍筛查的卫生经济学研究认为，对所有新生儿进行HCMV筛查具有社会经济价值，能够节约治疗成本。应该普及新生儿HCMV筛查，以便早期发现先天性HCMV感染的婴儿，尽早诊断和干预感音神经性听力损失和发育迟缓等器官系统损害。
3.3 如何诊断新生儿先天性HCMV感染 通过Q-PCR法对新生儿出生后2周内的唾液或尿液样本以及干血片检测HCMV-DNA。多项前瞻性研究认为使用干血片检测的灵敏度较低（30%～80%）；唾液和尿液的敏感度为97%～100%，特异度99%，是目前诊断先天性HCMV感染的最佳方法。有研究认为尿液HCMV-DNA的含量与新生儿症状程度存在相关性，当病毒拷贝数＞5×104时约70%新生儿会出现神经系统发育异常，当病毒拷贝数＜3.5×103时仅有4%新生儿会出现神经系统发育异常。HCMV病毒在尿液中的排出存在波动性，可能导致假阴性。对有临床症状但检测阴性的患儿，应连续留取3 d晨尿用于检查。在临床上留取新生儿的尿液比较困难，很多中心倾向于优先选择唾液样本，唾液样本采样时应注意采集时间需与哺乳时间至少间隔1h，以排除母乳中HCMV的影响，如果唾液检测阳性，需留取尿液标本进一步验证。
3.4 如何治疗新生儿先天性HCMV感染 尽早应用抗病毒药物可以适度改善先天性HCMV感染新生儿的听力或促进神经系统发育，但这些药物毒副反应显著，可能会导致中性粒细胞减少、性腺发育不全、癌症等。因此，必须权衡利弊选择用药。
3.4.1 治疗对象 以中～重度先天性HCMV感染症状的新生儿作为治疗对象，在生后1个月内开始治疗；不推荐对无症状新生儿进行治疗。
3.4.2 治疗药物推荐 更昔洛韦，每次6 mg/kg，每12 h 1次，静脉注射。治疗疗程6周。
3.4.3 治疗期间的监测 （1）血中性粒细胞检测：开始治疗时每周监测1次，连续4周，然后每个月监测1次，直至治疗结束。（2）转氨酶水平检测：开始每2周1次，然后每个月监测1次。
3.4.4 随访 （1）治疗开始后应尽早进行眼科检查，且根据眼科医生建议定期复查。（2）3岁前每6个月进行1次听力测试，3岁后每年进行1次听力测试，直到度过青春期（10～19岁）。（3）1岁前开始生长发育评估可能对一些有症状的先天性HCMV感染患儿有一定帮助。
3.5 产后乳汁HCMV-DNA阳性的母亲是否可以哺乳 母乳是新生儿产后HCMV感染的主要来源，发生母乳传播的乳汁中病毒含量明显高于未发生传播的孕妇乳汁。但母乳营养丰富，能提供婴儿生长发育过程中所需的各种营养成分，较之其他饮食更安全、便捷；有研究表明HCMV-DNA阳性母乳喂养和人工喂养新生儿远期神经发育异常率无明显增加，新生儿可以从母乳获得来自母体的IgG抗体，对HCMV感染有一定免疫力。故美国儿科学会认为HCMV血清抗体阳性的母亲哺新鲜母乳价值大于乳汁感染带来的风险。部分研究认为22～24周早产儿通过母乳感染HCMV出现严重症状性感染率高达65%，最好不要将未经处理的新鲜母乳直接喂养<32周胎龄或出生体重<1500 g的早产儿。应将新鲜母乳经-20℃冷冻，或者采用63℃ 30min巴氏消毒法处理后再喂养，以降低母乳中病毒含量和感染毒力，但这些方法可能破坏母乳中的一些生物活性成分。
推荐：（1）先天性HCMV感染诊断通过检测出生2周内新生儿的唾液或尿液样本HCMV-DNA含量，如果阳性即可确诊（Ⅱ-2B）。（2）仅对先天性HCMV感染中～重度症状的新生儿进行抗病毒药物治疗，不推荐对HCMV-DNA阴性和无症状新生儿进行治疗（Ⅱ-2B）。（3）新生儿先天性HCMV感染治疗推荐：使用更昔洛韦，每次6 mg/kg，每12h1次，静脉注射。治疗疗程6周，治疗过程中加强监测（Ⅱ-2B）。（4）当母乳HCMV-DNA阳性时，母亲血清HCMV-IgG阳性者可以直接对足月新生儿哺乳；最好不要将未经处理的新鲜母乳直接喂养＜32周胎龄或出生体重＜1500 g的早产儿；建议通过冷冻或巴氏消毒处理HCMV-DNA阳性新鲜母乳后再哺乳（Ⅱ-3C）。
